The Innovation | 可持续化学合成：有机金属反应的去金属化

导

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绝大多数化学合成都需要使用当量的有机金属试剂和金属来实现碳-碳键化学反应的基础。此类反应对当量金属的要求，给化工生产的资源可持续性、操作安全性，和化学废物管理等方面带来了重大挑战。C-H官能化、氢化烯烃/炔醇亲核加成、腙极性反转化学和其他新兴领域（如电合成和光化学等）的最新进展为克服这些固有挑战提供了潜在的解决方案。

图1 图文摘要

大自然主要使用酶催化的醛缩反应来实现C-C键的构建，而经典和现代化学合成主要使用化学计量的有机金属试剂和金属，来实现各种C-C键形成的反应（图1，Aa和Ab），如格氏反应、铜试剂的共轭加成、及现代过渡金属催化的交叉偶联反应等。它们也是1912年、1979年和2010年诺贝尔化学奖的主题。尽管这些反应在化学化工领域取得了巨大的成功，并且在合成各种关键现代化学产品（如药品、农用化学品、精细化学品和有机材料等）方面发挥了广泛的作用，但展望未来，基于这些著名反应的化学合成的可持续性仍存在着重大挑战。1）大多数有机金属试剂使用有机卤化物作为原料， 其在自然界中几乎不存在，需要预先合成；2）必须开采和加工大量的金属，这导致金属资源、采矿和冶金行业的可持续性问题；3）许多这样的反应不能兼容各种天然可再生生物质中的相关官能团（如羟基，胺和羧酸等），并需要使用大量的官能团来进行保护/脱保护；4）需要处理化学计量的金属和/或金属卤化物等废弃物；5）基于这些反应的大规模应用既昂贵又存在技术问题。绿色化学的发展要求我们寻找能够替代经典有机金属反应和金属介导的新型C-C键形成反应，而不需要使用当量有机金属试剂或金属。当前，绿色合成C-C键有以下四方面进展：(i) 通过C-H官能化构筑有机金属试剂；(ii) 使用烯烃和炔烃与亲电试剂发生氢加成反应；(iii) 有机金属试剂替代品的腙极性反转；(iv) 在某些传统的金属基反应中使用电化学和光化学来代替当量金属基还原剂。

C-H 官能化

利用C-H键直接生成C-C键有着悠久的历史，其中突出的例子包括Friedel-Crafts反应和Heck反应用于sp² C-H键的整体官能化; Glaser-coupling， Sonogashira偶联和最近的醛 - 炔烃 - 胺反应用于sp C-H键的功能化; Shilov在1969年关于铂催化甲烷C-H活化启动了sp 3的功能化C-H键，Murai关于催化定向芳基C-H官能化的报告为该领域的快速发展提供了一个转折点，特别是最近对sp³ C-H键的官能化（图1，Ba）。这种反应克服了需要化学计量金属来构筑相应C-C键的必要性。最近开发的交叉脱氢偶联，也称为李朝军交叉脱氢偶联反应，通过直接从两个不同的C-H键中去除两个氢原子来形成C-C键，克服了C-C键形成中对官能团的要求（图1，Bb）。

氢化烯烃/炔烃的亲核加成反应

受经典催化加氢工艺的启发，Krische开发了Ir-和Ru催化的羰基还原性C-C键形成。该方法使用不饱和烃及H₂，以规避金属有机亲核加成中当量金属和有机卤化物相关的问题（图1，Ca）。2005年，涂永强首次报告了醇与烯烃的偶联。Krische通过氢转移策略进一步发展了这种反应，该策略还允许通过在α位置形成C-C键直接合成手性醇和胺（图1，Cb）。另一方面，Buchwald开发了用简单的烯烃加氢生成烷基铜中间体，然后直接对羰基进行亲核加成，而Montgomery则开发了Ni催化的炔烃与羰基的还原偶联，尽管需要以硅氢烷作为氢源。

腙作为金属有机试剂的替代物

经典的Wolff-Kishner-黄鸣隆反应将羰基转化为亚甲基，并挤出N₂气体。反应经过腙中间体，原位生成碳负离子中间体。另一方面，庞大且丰富的天然生物质为我们提供了容易获得的含氧官能团和理想的可持续化学原料。在寻找一种可直接利用这些“天然官能团”并避免当量金属以实现可持续化学合成时，李朝军设想可能通过采用氮循环，使用腙极性反转的概念，作为有机金属试剂的替代品。该腙很容易从天然丰富的醇和醛中产生，若用于各种经典的有机金属反应，则无需使用当量的有机金属试剂（图1D）。这些反应包括格氏反应、McMurry型烯烃化反应、Michael共轭加成反应以及Suzuki/Negishi、Tsuji-Trost、Ullmann和Heck型交叉偶联反应等。此外，这种有机金属试剂替代物还可以对烯烃、炔烃和二烯烃进行选择性氢烷基化。反应也可以在水中进行，并可用于天然碳水化合物的直接修饰。

其他方法：电化学和光氧化还原过程

当量金属在经典有机金属试剂和金属介导反应中的关键功能是提供电子。将带部分带正电荷的碳转化为中性或部分带负电的碳，以产生C-C键。电化学通过直接提供电子而不牺牲当量金属来提供类似的功能。虽然使用电流代替金属为C-C键形成提供电子的想法可以追溯到化学的早期阶段，如Kolbe反应，但最近绿色化学促进了该领域的快速发展。电化学将电子直接注入电极表面的亲电试剂中，并进一步反应以产生C-C键（图1，Ea）。另一种可以不诉诸当量金属而直接向亲电试剂提供电子的方法是利用光化学及其它还原剂，随后形成C-C键（图1，Eb）。近期，这一主题取得了巨大的发展，它已成为化学合成的一个主要设计工具。一些经典的金属反应可以用电/光化学过程来完成。

总结与展望

当量型有机金属试剂和金属在C-C键形成中的应用一直是经典化学合成的主要基础。然而，展望未来，这种反应对化工生产的可持续性提出了重大挑战。诸如C-H官能化，氢化烯烃/炔烃-亲核加成反应，腙极性反转化学以及其他新兴技术（如电和光化学）的最新发展等为克服化学合成中当量金属的依赖提供了潜在的解决方案。这种不需要当量金属的金属有机金属反应，将在未来的化学合成中发挥重要作用。

责任编辑

陈亦皇  温州大学

余俊宏  中国工程物理研究院

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00058-3

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第四期以Perspective发表的“Demetallation of organometallic and metal-mediated reactions” (投稿: 2022-03-22；接收: 2022-05-07；在线刊出: 2022-05-18)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100262

引用格式：Li C. (2022). Demetallation of organometallic and metal-mediated reactions. The Innovation. 3(4),100262.

作者简介

李朝军，加拿大皇家科学院院士， 发展中国家科学院院士，欧洲科学院院士，加拿大绿色化学首席科学家，麦基尔大学E.B.Eddy讲席教授。

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