下呼吸道铜绿假单胞菌感染如何抗感染治疗？
临床治疗铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）引起的下呼吸道感染面临越来越大的挑战，一方面由于细菌耐药性增加，导致治疗失败的几率增加，而针对广泛耐药PA（extensively drug-resistant PA，XDR-PA）或全耐药PA（pandrug-resistant PA，PDR-PA）的新型抗菌药物品种很少；另一方面，PA易在结构性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，导致病原体难以清除，反复引起下呼吸道感染。
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一、PA下呼吸道感染的治疗原则
1. 治疗目标：
对于PA引起的慢性下呼吸道感染，治疗目标除了改善症状、尽可能清除PA以外，还包括减少后续的急性加重风险，维持或改善肺功能和生活质量。
2. 总体原则：
对于“难治”耐药性PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。
在达到治疗目标的同时，尽可能减少抗菌药物的不良反应和附加损害，避免形成定植菌，减少产生治疗相关的耐药菌。
（3）在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和PA耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。
（4）重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。
（5）纠正引起PA感染的危险因素，避免再次发生PA感染。
二、具有抗PA活性的抗菌药物
1. 抗PA β-内酰胺类：
临床常用的药物包括青霉素类、头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类，属于时间依赖性抗菌药物，T>MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分3~4次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。
（1）抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：
主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调。
（2）抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：
包括头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦，以及近年来新上市的头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢地尔。
主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调、肝酶升高等。
（3）抗PA碳青霉烯类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：
包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年来新上市的亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦，后两者已被批准用于HAP/VAP、复杂尿路感染和复杂性腹腔内感染。
主要不良反应为肠道菌群失调。
（4）单环β-内酰胺类：
常见不良反应为静脉炎、皮疹、胃肠道反应。
2. 抗PA氟喹诺酮类：
西他沙星：推荐100 mg，1次/d，中重度复杂感染可增加至100 mg，1次/12 h，口服。
常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。
3. 氨基糖苷类：
属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苷类摄取有“饱和”现象，因此，日剂量单次给药可在保证疗效的同时，减少耳、肾毒性，并且有助于遏制细菌耐药性。
妥布霉素和庆大霉素为5.1 mg/kg（病情危重时7 mg/kg），1次/d。
此类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苷类药物有助于提高疗效。
常见不良反应为肾毒性与耳毒性。
4. 多黏菌素类：
对于下呼吸道感染，全身给药可能疗效欠佳，应联合雾化吸入给药。
5. 磷霉素：
对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。
属于时间依赖性抗菌药物，日剂量分次给药可发挥更佳疗效。
常用剂量为300 mg·kg-1·d-1，分2~3次静脉滴注。
三、抗菌药物的选择和合理使用
1. 经验性治疗时抗菌药物选择：
值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头孢他啶、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。
轻症患者可口服给药，重症患者应静脉给药。
氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。
2. 目标治疗时抗菌药物选择：
对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染则需要联合治疗，应根据可能的耐药机制选择药物；如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物（表1）。
3.合理应用联合抗菌治疗：
联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。
体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案有不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星，对MDR-PA有4.0%的协同作用，46.0%的部分协同作用。
β-内酰胺类与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类的增效作用略强于氟喹诺酮类。
磷霉素与氨基糖苷类联合应用可减轻后者的耳毒性和肾毒性。
14元环与15元环大环内酯类与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。
常用的联合治疗方案包括抗PA β-内酰胺类+氨基糖苷类或抗PA氟喹诺酮类，或抗PA氟喹诺酮类+氨基糖苷类。
对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。
4. 耐药PA感染的治疗策略：
对于碳青霉烯类耐药PA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头孢地尔。
在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。
治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者β-内酰胺类药物延长静脉输注时间2~3 h等治疗策略。
5. 局部抗菌药物的合理使用：
不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。
通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。
6. 抗菌治疗的疗程：
根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标，PA下呼吸道感染的抗菌治疗疗程建议如下。
（1）PA急性下呼吸道感染：
多为HAP/VAP，也有少数PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者无显著基础疾病、在治疗初期（2~3 d内）发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，疗程为7~8 d。
若患者有严重基础疾病（如中性粒细胞减少）、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌药物，需要延长疗程至10~14 d，甚至更长时间。
PA所致慢阻肺急性加重的抗菌疗程可参考PA肺炎。
PA所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论，建议为14 d左右。
若致病分离株对氟喹诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题，待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。
值得注意的是，即使临床治疗有效气道中仍可能存在PA定植。相较于病原菌根除，症状改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。
（2）PA慢性下呼吸道感染：
对于长疗程抗菌治疗，临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。
根据症状是否超过基线水平，起始2周分别推荐环丙沙星（500 mg，2次/d）口服，或氨基糖苷类联合抗PA β-内酰胺类静脉给药，继以4~12周的妥布霉素或多黏菌素类吸入治疗。
②对于中重度支扩每年急性加重≥3次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，为了减少急性加重，可在排除下呼吸道非结核分枝杆菌（NTM）感染后考虑长程口服小剂量大环内酯类药物（≥3个月，不超过1年），或者吸入妥布霉素或多黏菌素类治疗（表2）。
参考文献：中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）[J].中华结核和呼吸杂志,2022,45(8):739-752.