体内基因编辑疗法最新突破，本导基因VLP技术受重点关注

细胞与基因治疗领域 2023-12-01

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在人类细胞中精确操作和编辑DNA序列的能力可以开发出强大的新型基因药物。全世界有数百万人患有可遗传的基因疾病，原则上可以通过治疗性DNA编辑药物进行校正。虽然传统的基因增强疗法可以治疗一些常染色体隐性遗传病或单倍体不足症，提供正确的基因拷贝，但基因编辑疗法可以直接纠正基因组DNA中的致病突变。因此，基因编辑原则上可以治疗更广泛范围的遗传疾病，包括常染色体显性遗传病、由基因产物过少或过多引起的疾病，或其他简单过度表达的条件基因不能最佳治疗的疾病。更广泛的说，像冠心病这样无明显突变基因的疾病，有朝一日可通过基因编辑来降低患病风险。

VLP技术与体内基因编辑治疗的完美结合

类病毒体(VLP)已成为潜在的极具前景的体内基因编辑药物递送工具。VLP是非传染性的包装所需货物的病毒蛋白组装体，可递送mRNA、蛋白质或RNP。因为VLP是从现有的病毒骨架衍生而来，他们利用了病毒的天然特性，能够实现高效的细胞内递送，包括包装货物、逃离内涵体和细胞靶向性重新编程的能力。与天然病毒不同的是，VLP递送的是mRNA或蛋白而非DNA，大大降低了基因编辑脱靶风险和病毒基因组整合风险。因此，VLP是非常有吸引力的基因编辑药物运送工具，因为它们同时具有病毒和非病毒传递的关键优势。

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综述介绍了蔡宇伽团队开发的新型VLP系统(mLP)可以将SpCas9 mRNA包装到慢病毒来源的VLP中。值得注意的是，单次视网膜下注射mLP，小鼠介导视网膜色素上皮细胞中44%的Vegfa基因敲除，该效率足以防止年龄相关的湿黄斑变性。在另一项研究中，蔡宇伽团队还证明了角膜内注射含有SpCas9 mRNA和两个靶向HSV-1基因的sgRNA表达盒的mLP，治愈了小鼠的疱疹性基质型角膜炎。这些结果突显了包装Cas9核酸酶mRNA的VLP用于体内基因编辑治疗的潜力。

总的来说，使用VLP递送基因编辑酶可以最小化基因编辑药物的基因组脱靶风险。VLP提供最短时间的基因酶暴露。目前，多项研究证明了VLP相较于传统的DNA与AAV递送技术，可以减少基因编辑和碱基编辑的脱靶效应。

体内基因编辑与免疫反应

与体内递送基因编辑药物相关的免疫原性问题是复杂而重要的。首先，对递送工具的预存免疫可能会干扰体内基因编辑疗法，因为预存抗体可以直接中和病毒载体。对Cas9的预存细胞免疫可能导致转导和编辑的细胞被免疫系统清除。基因编辑药物在编辑细胞中的长时间表达可能引发适应性免疫反应，这也可能导致转导和编辑细胞的清除。这些担忧突显了可实现一次性、瞬时性且能完成高效递送的技术的价值，例如LNP和VLP。

瞬时递送与脱靶风险

瞬时递送提供给基因编辑药物的另一个优势是，与长时间表达基因酶的递送工具相比可以减少脱靶风险。最大限度地减少体内基因编辑脱靶是非常重要的，因为即使是非常罕见的脱靶编辑事件也可能导致致癌突变。病毒载体通常会导致过长时间的表达，因此，编辑完成后关闭病毒载体表达的方法对基因编辑药物减少脱靶是很有用的。由于mRNA与RNP递送是瞬时的，可以最大限度地减少了脱靶编辑。

本导基因团队对VLP技术发展的贡献

本导基因创始人蔡宇伽教授在全球范围内率先证明了通过VLP递送微量的基因编辑酶蛋白可以实现有效的基因编辑（eLIFE, 2014）。此外，蔡宇伽教授团队通过创新性的VLP递送CRISPR在动物模型中实现了病毒性角膜炎与湿性老年黄斑变性两种眼科疾病的治疗，证明了VLP技术用于眼科疾病治疗的潜力（Nature Biotech, Nature Biomed Eng, 2021）。2020年，蔡宇伽团队与复旦眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任团队合作在全球范围了开展了首个基于VLP的CRISPR体内基因编辑治疗临床研究(ClinicalTrials ID: NCT04560790)。

基于该项技术转化的抗疱疹病毒药物管线BD111近期获得了FDA的孤儿药资格认证，这是BD111走向国际市场的重要一步。BD111药物的研发进展受到了美国最大的HSV患者团队HerpesCureResearch的密切关注。此外，本导VLP-CRISPR技术在神经系统疾病如亨廷顿舞蹈症的基因疗法上也取得了重要进展，与阿斯利康开展了合作研究。本导团队将继续努力，开发全球first-in-class体内基因编辑药物，为基因编辑创新药贡献中国智慧。

参考文章：

David R. Liu et al., Therapeutic in vivo delivery of gene editing agents, Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.045

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