从化工厂到超级药厂，辉瑞成长史大揭秘
自古以来，无论中外，药品一直是从天然动植物和矿物中采集和提炼，直到化学药的出现。当时世界领先的制药公司出现在欧洲莱茵河流域，包括现在的德国和瑞士，美国制药企业如礼来、雅培、惠氏、施贵宝等均没有掌握先进的技术，只能加工和销售天然药。
辉瑞公司的创始人是一对从德国移民美国的表兄弟，表弟叫查尔斯·辉瑞，表哥叫查尔斯·厄哈特，都出生在德国南部的路德维希堡。辉瑞学习化学，厄哈特从事糖果生意。大约在19世纪40年代早期，他们一同来到美国发展。1849年，辉瑞向父亲借了2500美元资本金，与厄哈特合伙在纽约布鲁克林区的一幢双层红砖房中建立公司，取名查尔斯·辉瑞公司。
19世纪起步
刚起步的辉瑞主要销售高质量的化学品。当时的美国人饱受肠道寄生虫之苦，而驱虫药山道年虽然药效好，味道却很苦。身为糖果商的厄哈特把它和杏仁太妃糖混合调制，制成塔糖出售。塔糖一上市就受到了大众的喜爱，辉瑞也因此取得了巨大的成功。
1861年，美国南北战争爆发。战争对药品的需求不亚于军火，辉瑞抓住机会，向北军提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品。到1868年，辉瑞的营收比战前翻了一倍，年销售额可达100多万美元。
厄哈特1891年去世，辉瑞一直工作到76岁，到1900年不得不考虑接班人的问题。无奈辉瑞的两个儿子都不成器，对家族事业没太大的兴趣。辉瑞先是将帅印交给了长子小查尔斯，又在董事会中引入外姓人约翰·安德森，给他1%的辉瑞股份（其余99%平分成三份，分别由创始人的继承人小查尔斯、埃米尔和厄哈特的儿子威廉·厄哈特获得）。
后来小查尔斯沉迷于打猎和越野障碍赛马，辉瑞只得在1905年底让小儿子埃米尔换掉长子，同时进一步提拔安德森担任公司的CEO，并许诺安德森可以获得公司净利润的25%。一切安排停当，老辉瑞1906年离世。
柠檬酸、维生素到青霉素
安德森也是有两把刷子的，1871年进入辉瑞公司，从办公室服务生做起，后被提升为销售代表，由于业绩出众回到纽约总部担任总经理。安德森最重要的贡献是预见了柠檬酸产品的热销。
辉瑞是在南北战争后，将公司业务线转向柠檬酸制造的，可口可乐和百事可乐都是其客户。到1880年，辉瑞已是美国领先的柠檬酸制造商了。不过辉瑞当时生产柠檬酸都需要从意大利进口原材料酸橙。第一次世界大战之前，生产柠檬酸的原料断供，安德森着手建立实验室研究通过糖发酵的方式生产柠檬酸。食品化学家詹姆斯·柯里博士在发酵生产意外合成柠檬酸，帮助辉瑞达成霸业。
1923年，辉瑞公司开始用新方法商业量产柠檬酸，摆脱欧洲柑橘种植商的同时，无可争议地成为美国最大的柠檬酸生产厂商。到1929年，辉瑞几乎垄断了市面上所有的柠檬酸生产。
大萧条那年，辉瑞公司在世界上又首次大规模量产葡萄糖酸，供应给食品、饮料、制药和纺织业企业。1936年，辉瑞已经成为世界领先的发酵化学企业，在葡萄糖酸和柠檬酸的生产技术中积累的经验基础上，开始大规模量产维生素C，并在1938年将其业务扩展到维生素B2，B12。
尝到了甜头后，辉瑞继续在制药上发力。在发酵技术上的丰富经验，还让辉瑞获得了青霉素生产的优势。1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。这是20世纪最重要的药物，但由于分化提纯困难，青霉素一直没有得到重视。
二战期间，英国伤亡惨重，英国政府向美国求助，希望共同探索量产青霉素的方法。考虑到辉瑞此前量产柠檬酸的经验，美英政府在1941年接洽辉瑞。辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务，成为世界上首个生产青霉素的公司。1944年辉瑞青霉素实现量产，并在二战期间为法国登陆作战的联军提供了90%的青霉素，挽救了很多人是性命。
向制药业转型
由于青霉素不具有专利保护，当时主要制药企业都在大规模生产，青霉素的价格因为激烈竞争迅速下滑到白菜价，辉瑞于是将精力放在了新品研发上。
1949年，在尝试了上万种土壤样本后，辉瑞的科学家们终于在美国中西部的土壤中发现了一种物质，能有效对抗多种致命细菌，这就是土霉素。辉瑞公司做了一个重要决定“我们自己来销售土霉素，如果需要，那我们就进入制药行业。”
1950年，土霉素获批上市，这是第一个被打上“Pfizer”商标在美国出售的药品，并在第一年就为辉瑞带来了1500万美元的销售额。曾经开创医药代表模式的医生亚瑟·萨克勒，对辉瑞的销售总监说：“只要给我足够多的预算，我能让辉瑞的名字无医不知。”
辉瑞公司拿出了前所未有的预算，一场铺天盖地的广告攻势开始了。亚瑟在医学杂志投放了大幅彩色广告，还在美国医生都会订阅的《美国医学会杂志》里，塞进了8页的《辉瑞药谱》小册子。他甚至雇佣文案写手，假装世界各地的患者，写了几千封明信片，寄给全美国的家庭医生、儿科医生、外科医生，声称“土霉素治好了马耳他的产乳热”、“土霉素治好了澳州寇热”……
一番操作下来，再加上药物本身的疗效，让土霉素在1952年的销售额达到了4500万美元，业务扩展到了13个国家。1954年四环素面世，手握两种关键抗生素，辉瑞决定进军欧洲。1957年，辉瑞在英国的实验室正式启动，这个实验室在后来的岁月里为辉瑞贡献了不少重要药物，包括伟哥和降压药络活喜。
从多元化到聚焦主业
20世纪60年代初，各种新药销量下滑，而且美国联邦政府出台了药品的价格控制政策，制药厂想赚钱越来越难。辉瑞走出一条多元化的战略路径，一边持续推进药物研发，另一边开启业务多元化，启动了包括剃须膏，护手霜和化妆品等近30种非制药业务。那是辉瑞历史上产品最多元的时期，从药品到香水，从石油到宠物产品，辉瑞的产品线上琳琅满目。
迷失主业的辉瑞变得大而不强。更糟糕的是，多元化让辉瑞错失了为下一个生物技术时代，构建研发壁垒的先机。默克的乙肝疫苗，礼来的胰岛素项目大获全胜，而辉瑞却与之失之交臂了。辉瑞在这时迎来了一名重要的掌门人爱德华· 普拉特。爱德华大刀阔斧砍掉不赚钱的业务，将公司资源集中于制药行业上，研发费用也从销售收入的5%增加至15%-20%。
上世纪八九十年代，辉瑞的研究团队极其富成效。1982年，辉瑞推出解热镇痛药Feldene（吡罗普康），这是辉瑞第一个销量达到10亿美元的产品，也是当时全球销量最高的处方消炎药。1992年推出的降压药络活喜，在1999年全球销量超过30亿美元。不过新药研发周期一般在10-15年，即便成功上市，10个上市的新药，平均只有3个能收回研发成本。辉瑞也难逃厄运，1994年，辉瑞在全美制药仅排名第六，落后于德国的赫切斯特、拜耳、英国的葛兰素和瑞士的罗氏。
蓝色的小药片
进入20世纪90年代，威廉·斯蒂尔接过爱德华的接力棒，担任CEO。辉瑞在这一时期继续聚焦主业，1990年把经营了将近百年的柠檬酸业务卖掉，1992年分拆了专业化学品和难溶化学品业务，紧接着，出售了化妆品和香水业务，把刚到手两年的漱口水业务卖给高露洁，把心脏瓣膜业务出售给意大利菲亚特的子公司。一系列措施后，辉瑞向创新药业务大跨步前进，收获的果实也格外香甜。
1991年底至1992年初，Zoloft（舍曲林）、Zithromax （阿奇霉素）和Norvasc （氨氯地平）3款产品相继上市，并先后达到重磅炸弹药物级别。此外九十年代，还有2款药物让辉瑞声名鹊起。1996年，Lipitor（立普妥，阿托伐他汀）上市，后续成为辉瑞最畅销的药物，在2011年核心专利到期之时总销售额约为1250亿美元；1998年， Viagra 万艾可（伟哥）上市，更是获得空前成功。
伟哥的有效成分西地那非，原本是为心血管疾病设计，用来缓解高血压和心绞痛的。可是西地那非对扩张心血管的药效不太明显，辉瑞本打算放弃了。但在1990年代的临床试验阶段，却意外发现了一个副作用。
护士们发现，许多男性试验者接受护士检查时都趴着，一名细心的护士注意到这点并上报辉瑞。原来西地那非释放一氧化氮、扩张血管的作用，对另一个部位更有效。 1998年3月27日，FDA批准伟哥上市。1998年4月，超过20万名医生，为300万患者开出了超过700万张处方，涉及的伟哥产品高达5000万片。到1998年底，伟哥就已登陆40个国家，当年辉瑞的营收达到232亿美元。在伟哥是强力加持下，辉瑞走出了一条与往略不同的运营之路。
规模至上
2000年，辉瑞斥资900亿美元买下了华纳兰伯特（Warner Lambert），这是当时规模最大的一笔收购。通过这笔交易，辉瑞把降脂药立普妥（Lipitor）纳入麾下，这是制药界最畅销的处方药之一，也是医药史上第一个销量突破百亿美元的药物。立普妥一个药品，贡献了辉瑞两成营收，帮助辉瑞成为美国第一，世界第二的制药企业。
进入21世纪，看似顺风顺水的辉瑞面临诸多严峻挑战，研发上青黄不接，公司营收每况愈下。更糟糕的是，“摇钱树”立普妥的专利2010年3月将到期，彼时该药营收可能会锐减四成。于是辉瑞看上法玛西亚的关节炎药物Celebrex （塞来昔布）和Bextra（伏地昔布）等药物。2003年，辉瑞以600亿美元收购法玛西亚（Pharmacia）。
由于高剂量使用塞来昔布可能会增加心脏病和中风的风险，所以塞来昔布并没有成为辉瑞第二个立普妥。没有内部生长能力，辉瑞继续靠外部并购发展。曾经的竞争对手惠氏进入到它的视野。2008年，惠氏公司的抗抑郁药物宜诺斯、肠胃病药物泮托拉唑，销售额分别为39亿美元和27亿美元，全球销量最高的疫苗“沛儿”、处方药“恩利”也是其产品。
2009年1月26日，辉瑞以股份加现金方式收购同业惠氏(Wyeth)进军生物制药领域，成为全球第一的药企。彼时辉瑞和惠氏的销售额分别是483亿美元和230亿美元。并购惠氏后，辉瑞从化学药巨头转型为生物制药领域巨头，补上了落后了近20年的功课。
2019年，新冠疫情暴发。伟哥的专利已经到期，肺炎疫苗Prevnar 13正好接班（Prevnar 13的专利要到2026年才到期）。2022年上半年，辉瑞继续高歌猛进，总营收534亿美元，同比增长60%；净利润177.69亿美元，同比增长70%，其中疫苗Comirnaty、新冠口服药物Paxlovid功不可没。
自辉瑞的Paxlovid问世以来，WHO给出高度评价，认为是目前市面上最有效的治疗药物，有效降低重症达85%，高度推荐。2021年11月，辉瑞加入了非营利组织MPP（药物专利池），在全球95个中低收入国家放弃Paxlovid专利权，授权仿制药的销售。这95个国家名单如下，包括印度南非等，但没有中国。
作为世界第二大经济体的中国，很明显没被WHO认为是中低收入国家（看来是中国给WHO会费太多了）。但这不代表，中国不能跟辉瑞单独谈判仿制药的生产和销售。2023年1月8日，国家医保局发声明，跟辉瑞就Paxlovid进行了4个多小时的谈判，但仍然失败，未能纳入医保。网传消息，医保局希望价格为700元左右一个疗程；辉瑞的报价不得而知，但根据现有的资料，猜测在1890元辉瑞是可接受的。
辉瑞每年投入150亿美元进行研发。美国对生物医药产业研发投入额整体是中国的5-14倍。业界一直有一个说法“辉瑞一家企业的研发投入等于中国所有医药企业之和”。跨国药企依赖研发、专利许可、收购的优势，巩固在行业内的领先地位。中国医药工业整体还处于发展早期阶段，产品以低端仿制药为主，出口以原料药为主，产业集中度较低。
仿制药，简单理解就是，一款药的专利期过了，或者厂商因为一些协议放弃专利（例如MPP计划），其他制药厂根据这个有效成分表进行仿制。仿制药跟原研药理论上，药效一致。但制作工艺以及其他非有效成分需要自己摸索，所以在治疗效果、甚至副作用上，仿制药跟原研药还是会有区别，主要看制药厂的仿制水平。
我国是仿制药大国，仿制药市场占处方市场份额的90%，但仿制药市场竞争力不强，平均毛利率只有5%-10%，远低于国际水平40%-60%。面对前所未有的机遇，需要企业牢牢抓住中药现代化和仿制药替代两大历史机遇，秉持工匠精神、持续加大研发投入、积极参与海外并购，夺取产业链的高端部分，才能推动我国由医药制造大国向医药创新强国转变。
以往文章：
亚洲小国主动邀请美国部署核武器，醉翁之意不在酒
门神的历史演变，浓浓的年味
聊聊不在四大家鱼之列的鲤鱼，怎样脱胎换骨变成寄托好运的“锦鲤”？