iNature

辞旧迎新，挥别2018，中国学者稳扎稳打，突破一个又一个科学的巅峰，创造一个又一个中国奇迹，为世界科学发出中国声音，在人类科学史的进程中涂抹上中国红。2019，中国学者稳步前行，开局之年：10篇Science、4篇Nature、4篇Cell，预兆这又是一个丰收之年！（这18篇文章分别来自：清华大学施一公团队、上海科技大学iHuman研究所刘志杰研究团队、中国科学院青藏高原研究所、浙江大学陈红胜等团队、深圳大学项元江团队、中科院动物研究所孙悦华团队、北京林业大学、中国科学技术大学潘建伟院士/赵博团队、南京大学汪民怀/浙江大学俞绍才团队、北京大学周欢萍/颜学庆团队、中科院生物物理所高光侠团队、上海科技大学李俊/杨海涛/饶子和团队、中国科学技术大学路军岭教授/韦世强教授/杨金龙教授团队、厦门大学邓贤明/复旦大学王鹏团队、中南大学柏勇平团队、浙江大学谷保静团队、中科院植物所匡廷云院士团队、南京大学汪名怀/浙江大学俞绍才团队。注：若有疏漏不妥之处，可随时联系后台小编）

1Science：施一公团队再次发力，解析了γ-分泌酶等复合物冷冻电镜结构

2019年1月11日，清华大学施一公团队在Science在线发表题为“Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase”的研究论文，该论文报告了人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。  APP的跨膜螺旋（TM）与PS1的五个周围TM（γ-分泌酶的催化亚基）紧密相互作用。  该结构与结合Notch的γ-分泌酶的结构一起揭示了底物结合的对比特征，其可用于设计底物特异性抑制剂。因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。

阿尔茨海默病（AD）的标志是AD患者脑中存在淀粉样蛋白斑。淀粉样斑块的主要成分是源自淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的β-淀粉样肽（Aβ）。 I型跨膜蛋白APP首先被α-或β-分泌酶切割，分别产生83或99个残基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。然后APP-C99通过其内肽酶活性被γ-分泌酶切割，产生48-残基肽Aβ48或49-残基肽Aβ49。随后通过γ-分泌酶的羧基末端肽酶活性切割Aβ49导致产生Aβ46，Aβ43和Aβ40的产生。类似地，Aβ48的切割产生Aβ45，Aβ42和Aβ38。其中，Aβ42和Aβ43特别容易聚集并形成淀粉样蛋白斑。除APP外，Notch受体也是α-和γ-分泌酶的底物。在α-分泌酶切割后，所得的跨膜Notch片段被γ-分泌酶切割以产生细胞内信号传导结构域。

通过在PS1和APP-C83之间形成特定的二硫键产生稳定的γ-分泌酶-APP复合物

人γ-分泌酶包含四个亚基：早老蛋白（PS），PEN-2，APH-1和nicastrin。作为γ-分泌酶的催化亚基，早老素是具有两个催化Asp残基的天冬氨酰蛋白酶，并且具有两种同种型PS1和PS2。在γ-分泌酶组装期间，PS1经历自身蛋白水解以产生氨基末端片段（NTF）和羧基末端片段（CTF）。 PEN-2是γ-分泌酶成熟所必需的; APH-1稳定复合物和nicastrin被认为在底物结合中发挥作用。已经在PS1中鉴定了200多种AD相关突变，其中大多数导致Aβ42/Aβ40比率升高。

人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构

普遍存在的淀粉样蛋白假说假定淀粉样蛋白寡聚体直接促成AD的发展，使γ-分泌酶的抑制成为AD治疗的潜在治疗策略。不幸的是，也许是因为它们也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制剂会引起严重的副作用，而对AD患者没有任何明显的临床益处。在这里，施一公报告人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。 PS1和底物之间的β-折叠对于γ-分泌酶的蛋白水解活性是必需的。该结构与γ-分泌酶 -  Notch复合物的结构比较揭示了可用于开发底物特异性抑制剂的不同特征。

人γ-分泌酶识别APP-C83

与淀粉样蛋白前体蛋白结合的人γ-分泌酶的结构为γ-分泌酶连续底物切割的螺旋解旋模型提供了强有力的支持。 更重要的是，该结构允许通过γ-分泌酶比较APP和Notch识别以及AD相关突变的合理化。 因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。

2Cell：连续4年不间断，上科大刘志杰团队再次发力，解析大麻素受体结构

大麻素受体CB2主要在免疫系统中表达，选择性调节CB2而不具有CB1的精神活性对炎症、纤维和神经退行性疾病有治疗作用。2019年1月11号，上海科技大学iHuman研究所刘志杰研究团队等人在Cell在线发表了题为Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2的研究论文。研究报道了人源CB2与拮抗剂AM 10257的复合物的晶体结构，分辨率为2.8Å。该研究为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索，有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。

大麻素受体CB1和CB2是植物内源大麻素D9-THC的主要靶标。CB1在全身广泛表达，广泛分布于中枢神经系统，CB2主要在免疫系统中表达，在较小程度上在中枢神经系统中表达。CB2正在成为免疫调节、治疗炎症和神经病理疼痛、神经炎症和神经退行性疾病的有吸引力的治疗靶点。最近的研究表明，CB2拮抗剂可以改善肾纤维化，也可以延缓肿瘤的进展，表明其作为治疗纤维疾病和癌症的化合物的潜力。

图文概要

然而，CB2具有高度同源性，与CB1有44%的同源性。许多大麻碱能化合物与CB1和CB2相互作用，因此很难描述调节这两种受体所需的单个信号贡献。在本报告中，我们用合理设计的CB2拮抗剂测定了CB2在配合物中的晶体结构。将拮抗剂结合的cb2与我们先前解决的cb1结构进行比较分析，可以阐明配体选择性或功能的决定因素，并将为治疗应用中对内卡那宾系统的精确调控提供新的见解。

在此，研究人员报道了人CB2在合理设计的拮抗剂AM 10257的配合物中的晶体结构，分辨率为2.8Å。CB2-AM 10257结构与CB1具有明显不同的结合位点。然而，与拮抗剂结合的CB2的胞外部分与激动剂CB1具有高度的构象相似性，从而发现AM 10257的CB2拮抗作用与CB1激动剂的相反功能。通过诱变和分子对接的进一步结构分析，揭示了它们对CB2和CB1的功能和选择性的分子基础。另外，对我们设计的拮抗剂和激动剂对的分析为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索。目前的研究结果应有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。

3Nature：征服世界“第三极”，中科院青藏高原所为这一难题开出“中国药方“

“第三极”是地球上最大的冰雪库，仅次于北极和南极。它包括喜马拉雅山-印度教库什山脉和青藏高原。该地区拥有世界上最高的14座山脉和大约10万平方公里的冰川(面积相当于冰岛)。融水为十条大河提供水源，包括印度河、雅鲁藏布江、恒河、黄河和长江，这些河流几乎占世界人口的五分之一。

尼泊尔的Tsho Rolpa山谷，喜马拉雅山冰川融化水量增加，使当地面临风险

气候变化威胁着这个巨大的冰库。在过去的50年里，喜马拉雅山和青藏高原的冰川一直在萎缩，到本世纪中叶可能会损失一半。融水为下游的河流源源不断地提供雪水。相比30年前，河流在夏季高峰期来的更早，气候模式也在发生着改变。

研究人员仍然不清楚为什么这些变化在整个地区有如此大的差异，也不明白它们将如何发展？

不同地域的人们需要更多的信息来帮助他们管理风险和隐患。他们需要知道哪些冰川融化最快，以及不断变化的降雪和气候变暖如何影响冰川的积累和消失，以及河流和湖泊的体积。

监测系统：

在这个辽阔、高和偏远的地区，水循环很难监测。卫星图像和气候模型太粗糙，无法解决局部变化。整个区域需要一个监测系统。它必须跟踪气象变量，如气温、湿度、气压、降水和风。它需要通过测量水蒸气中氢和氧的稳定同位素来扩展关于水循环的数据。这为了解大气水分的来源及其经历的过程(如蒸发和凝结)提供了重要的见解。

科学家们准备了用于观测珠穆朗玛峰北部空气中水分流量的气球

需要进一步了解：

两种天气模式-印度季风和盛行西风-推动大部分水汽流向第三极。随着印度大陆在春季和夏季升温，对流从孟加拉湾、阿拉伯海和印度洋向北吸收水分，这时喜马拉雅山的降水，超过8度。在该地区的北部和西部，强烈的西风从地中海带来了水汽。在整个地区，水分也从土壤中蒸发出来，并通过植物的蒸腾释放出来。

由于对水中稳定同位素的观测，我们知道了这些模式。在垂直尺度上，这些数据揭示了空气中的水分是如何通过大气边界层的过程混合的。这些信息还记录了冰川每天如何释放水分，比如冰川表面和空气中的热量。

研究人员建立了测量珠穆朗玛峰附近大气水汽中稳定同位素的仪器

下一步计划：

首要任务必须是扩大气象和同位素监测站的网络。今年，已经有计划在第三极的更大范围内增设20个台站；随着实施的深入，还会增加其他的台站。该装置是中国泛TPE研究计划的一部分，涉及从挪威到尼泊尔的科学家。它的5年预算为14.8亿元(2.15亿美元)，用于研究第三极、伊朗高原、高加索山脉和喀尔巴阡山脉的环境变化。另一个项目-青藏高原第二次科学考察和研究(STEP)项目-从2019年开始的5年内将获得43.5亿元的资金，用于研究青藏高原的环境变化。在这个为期10年的项目中，仪器、员工和维修费用很可能从每年800万元增加到1.5亿元。

4Nature：技术领域的革新，浙江大学陈红胜等团队极大推动该领域的进展，全球首次完全实现3D拓扑光子带隙

在现代光子器件中，例如波导，激光器，非常需要将光子限制在有限体积内。几十年前，这推动了光子晶体的研究和应用，光子晶体具有光子带隙，禁止光在各个方向传播。最近，受到拓扑绝缘体发现的启发，已经在二维（2D）光子结构（称为光子拓扑绝缘体）中证明了具有拓扑保护的光子限制，在拓扑激光器中有很好的应用。然而，尚未实现完全三维（3D）拓扑光子带隙。在这里，浙江大学陈红胜，新加坡南洋理工大学张柏乐及Gao Zheng共同通讯在Nature在线发表题为“Realization of a three-dimensional photonic topological insulator”的研究论文，该论文实验证明了一种具有极宽（超过25％带宽）3D拓扑带隙的3D光子拓扑绝缘体。使用直接场测量，研究人员绘制出有间隙的体带结构和光子表面态的狄拉克样色散，并展示沿非平面表面的稳健光子传播。该工作将3D拓扑绝缘体系列从费米子扩展到玻色子，并为三维几何中的拓扑光子腔，电路和激光器的应用铺平了道路。

光子带隙材料，也称为光子晶体，是能够限制光子的工程材料，因为它们具有光子带隙，禁止在所有方向上传播电磁波（即，由经典麦克斯韦方程控制的光波）。尽管电子带隙是一个历史悠久的概念，但仅在20世纪80年代后期，光子带隙材料才被理论上提出为半导体晶体的电磁模拟。然后，它们以3D光子晶体的形式实验性地实现，在微波频率下具有完全的带隙。光子晶体的光子限制能力通常由其带隙的宽度决定。

具有3D Dirac点和3D拓扑带隙的光子结构设计

在过去的二十年中，凝聚态物理已经通过引入物质相的拓扑分类而发生了革命，包括2D和3D拓扑绝缘体。 2D拓扑绝缘体承载拓扑保护的单向边缘状态，而3D拓扑绝缘体表现出拓扑表面状态。基于众多不同设计原理的2D拓扑绝缘体的类似物已经在光子学中实现了，并且可以用于实现拓扑保护的激光器。然而，在这些2D系统中，在第三（面外）方向上的光子限制是通过诸如折射率引导的非拓扑手段来实现的。根据最新进展，尚未实现3D拓扑光子带隙，其可以在所有三个空间方向上实现光子的拓扑限制。

样品，实验装置和测量的3D光子拓扑绝缘体的体积分散

最近，有几个理论建议用于实现3D拓扑光子带隙。高折射率磁光材料可用于产生类似于“强”拓扑绝缘体（其具有奇数个表面狄拉克锥）的带结构，尽管其具有不完全的带隙;然而，这对于制造来说是具有挑战性的。最近的另一项提议涉及光子“弱”拓扑绝缘体（其具有偶数个表面狄拉克锥）。从具有适当层间耦合的2D量子自旋霍尔绝缘体堆叠层出现弱拓扑绝缘体。尽管弱拓扑 - 绝缘体表面状态最初被认为是不受保护的，但是最近的研究表明，只要时间反转对称性和带隙的存在，它们就能抵抗紊乱。

二维拓扑光子系统的发现已经改变了我们对电磁波的传播和散射的观点，并且激发研究人员对三维类似状态的探索。Alexey Slobozhanyuk 等人从理论上证明了，在全电介质平台中设计对称保护的三维拓扑状态，并通过结构设计确保电场和磁场之间的电磁对偶性是可行的。磁电耦合起到形成规范场的作用，确定了具有完全三维光子带隙的“绝缘”状态的拓扑转变。他们还揭示了具有锥形狄拉克色散和自旋锁定的表面状态的出现，并通过第一性原理研究证实了表面状态沿着二维畴壁的传播。他们提出的系统作为一个桌面平台，能够模拟大型狄拉克费米子的相对论动力学，并且表面状态可以被解释为受到具有相反质量粒子的界面分离域约束的 Jackiw-Rebbi 状态。

三维光子拓扑绝缘子无间隙锥形Dirac状拓扑表面态的实验观察

在这里，研究人员报告了3D光子拓扑绝缘体的实现，具有完整且极宽的拓扑带隙。该论文实验证明了一种具有极宽（超过25％带宽）3D拓扑带隙的3D光子拓扑绝缘体。使用直接场测量，研究人员绘制出有间隙的体带结构和光子表面态的狄拉克样色散，并展示沿非平面表面的稳健光子传播。

光子拓扑表面态稳健性的实验证明

因此，该工作展示了3D拓扑绝缘体的经典光子模拟。 3D拓扑光子带隙的实现为各种拓扑光子器件打开了大门，例如拓扑光子激光器和先前难以接近的3D几何结构中的电路。这也提供了研究超出2D的拓扑量子光学的机会，例如在完全3D拓扑腔中的自发发射。该工作将3D拓扑绝缘体系列从费米子扩展到玻色子，并为三维几何中的拓扑光子腔，电路和激光器的应用铺平了道路。

5Science：非均匀三维Weyl超材料中手性零模的观察

由于Weyl节点的手性，Weyl系统可以在强磁场下支持单向手性零模，从而导致手性电流的非守恒-所谓的手征异常。虽然零手性体模在光学信息的鲁棒传输方面有很好的应用前景，但在光子学中还没有观察到零手性体模。

在这里，研究人员设计了一种非均匀的Weyl超材料，在该材料中，通过对单个单元的工程，为Weyl节点产生一个规范场。我们实验证实了规范场的存在，并通过单向传播观测了零阶手性Landau能级。在不破坏时间反转对称性的情况下，我们的系统为设计三维光子Weyl系统中的人工磁场提供了一条途径，并可能在光子学中有潜在的应用前景。

6Science：解决问题的雄性对雌性鹦鹉更有吸引力

达尔文提出，配偶选择可能有助于认知能力的演变。 一个悬而未决的问题是，观察个体的认知技能是否使其作为配偶更具吸引力。 

在这项研究中，研究人员证明了最初较不优选的雄性变得优先，因为雌性观察到这些雄性，（不是最初优选的雄性）能够解决觅食觅食问题。 在对照实验中没有发生这种偏好转变，其中雌性性观察到雄性可以自由获取食物，或者雌性观察到雌性竞争者解决这些觅食问题。

该研究结果表明，直接观察解决问题的技能会增加雄的吸引力，这可能会促进这些技能背后的认知能力的演变。

7Science：Observation of magnetically tunable Feshbach resonances in ultracold 23Na40K + 40K collisions

2019年1月18日，中国科学技术大学潘建伟院士，赵博等人在在Science上发表了题为“Observation of magnetically tunable Feshbach resonances inultracold²³Na⁴⁰K+⁴⁰K collisions”的文章。该研究表明，在超低温下观察到的原子 - 分子Feshbach共振以极高的分辨率探测三体势能面有助于提高对超冷碰撞的理解。

涉及重分子的超冷碰撞中的共振难以在理论上模拟并且已证明具有挑战性。研究人员在该文章中阐述了在振动基态中钾-40（40K）原子和钠-23-钾-40（²³Na⁴⁰K）分子之间的超冷碰撞中的磁性可调Feshbach共振的观察。研究人员观察了原子和分子在其基态的各种超精细水平，并检测了作为磁场函数的分子损失。 通过观察损失的增强来识别原子 - 分子Feshbach共振，研究人员在43到120高斯的磁场范围内观察到11个共振。 在超低温下观察到的原子 - 分子Feshbach共振以极高的分辨率探测三体势能面有助于提高对超冷碰撞的理解。

8Science：Aerosol-driven droplet concentrations dominate coverage and water of oceanic low level clouds

2019年1月17日，南京大学汪民怀，浙江大学俞绍才等人在Science上发表了题为“Aerosol-driven droplet concentrations dominate coverage andwater of oceanic low level clouds”的文章。该研究表明气溶胶驱动的液滴浓度是主导海洋低层云的覆盖和水的重要因素。

对海洋上的云凝结核（CCN）气溶胶缺乏可靠估计严重限制了人们通过反射太阳辐射来量化它们对云特性和冷却程度的影响的能力，这是人为气候强迫的一个关键不确定因素。研究人员在该文章中介绍了一种将云属性归因于CCN并将气溶胶效应与气象效应隔离开来的方法。 它的应用表明，对于给定的气象学，CCN解释了云辐射冷却效应的3/4变化，主要是通过影响浅云覆盖和水路径。 这表明云辐射对CCN的敏感性比先前报道的要高得多，这意味着如果将CCN纳入目前的气候模型中，则会导致冷却过度。这暗示了未知的补偿气溶胶变暖效应可能通过深层云层。

9Science：A Eu3+-Eu2+ ion redox shuttle imparts operational durability to Pb-I perovskite solar cells

2019年1月18日，北京大学周欢萍，颜学庆等人在Science上发表了题为“A Eu³⁺-Eu²⁺ ion redox shuttle impartsoperational durability to Pb-I perovskite solar cells”的文章。该研究表明，铕离子对Eu³⁺-Eu²⁺充当“氧化还原梭”，它在周期性转变中同时氧化Pb⁰并减少I⁰缺陷，实现了21.52％（认证20.52％）的功率转换效率（PCE），并且具有显着改善的长期耐久性。

金属卤化物钙钛矿吸收剂中具有柔软性质的组分通常在器件制造和操作期间产生铅(Pb)⁰和碘(I)0缺陷。这些缺陷不仅起到降低器件效率的重组中心的作用，而且还起到降低器件寿命的降解引发剂的作用。该研究结果表明，铕离子对Eu³⁺-Eu²⁺充当“氧化还原梭”，它在周期性转变中同时氧化Pb⁰并减少I⁰缺陷，实现了21.52％（认证20.52％）的功率转换效率（PCE），并且具有显着改善的长期耐久性。在最大功率点跟踪500小时后，这些装置在1-sun连续照明下保持92％和89％的峰值PCE，或者在85℃下加热1500小时和91％的原始稳定PCE。

10Cell：中科院生物物理所高光侠团队发现通过程序-1核糖体移码抑制剂Shiftless调节HIV-1 Gag-Pol表达

病毒感染诱导I型干扰素的产生，其随后上调干扰素刺激的基因（ISG）的表达。据报道，多种ISG通过多种机制抑制HIV-1在病毒生命周期的不同步骤中的复制。 HIV-1使用程序化的-1核糖体移码（-1PRF）机制从Gag编码mRNA产生Gag-Pol多蛋白。如何通过宿主因子调节HIV-1的-1PRF仍有待阐明。

-1PRF是病毒常用的翻译 - 记录机制，其中一部分翻译核糖体滑回一个核苷酸，使得翻译在新的阅读框中继续。 HIV-1 Gag是从未剪接的病毒RNA翻译而来的，其在Gag开放阅读框的末端附近具有-1PRF信号。翻译的一部分将阅读框架移动到-1，从而导致Gag-Pol的表达。为了有效的病毒组装，基因组包装和成熟，严格保持Gag与Gag-Pol的比例。 -1PRF也存在于从细菌到高等真核生物的生物体中。在哺乳动物细胞中，PEG10的-1PRF和Ma3 mRNA导致延伸蛋白质的产生，并且CCR5的-1PRF导致过早终止密码子并因此导致mRNA降解。

文章总结

-1PRF的效率受顺式作用信号和反式作用因子的调节。刺激信号的突变可显著影响HIV-1 -1PRF的效率。脑心肌炎病毒（EMCV）蛋白2A与刺激信号的结合显著增加-1PRF效率。据报道，miRNA通过结合和稳定CCR5 mRNA的假结来提高-1PRF效率。

在这里，研究人员报道宿主干扰素刺激的基因产物C19orf66（本文称为Shiftless）是反式作用的-1PRF抑制剂。另外提供的证据表明，Shiftless通过结合-1PRF RNA和翻译核糖体抑制-1PRF，从而干扰-1PRF过程。

11Cell：上海科技大学李俊，杨海涛及饶子和揭示膜转运蛋白MmpL3的晶体结构

分枝杆菌在人类中引起许多严重疾病，包括结核病（TB），麻风病，布鲁里溃疡等。仅在2017年，估计有1000万新发结核病例和130万人死亡，使其成为传染病导致人类死亡的主要原因。此外，多重耐药，广泛耐药和完全耐药结核病的出现使该疾病异常难以治疗。因此，迫切需要开发靶向TB和上述其他疾病的新治疗药物。

分枝杆菌基因组编码一组膜蛋白，其被鉴定为MmpL（分枝杆菌膜蛋白），其属于抗性，结瘤和分裂（RND）蛋白超家族。 RND家族的转运蛋白在细菌，古细菌和真核生物中无处不在。它们的活动是由质子动力（PMF）驱动的。在革兰氏阴性细菌中，RND转运蛋白（和MmpL蛋白）包括外排泵以主动挤出许多抗生素，因此在耐药性中起重要作用。结核分枝杆菌（结核分枝杆菌，Mtb）基因组编码13种MmpL蛋白。已报道MmpL3,4,5,7,8,10和11参与分枝杆菌复合细胞包膜的生物合成。 MmpL5和MmpL7可以主动外排抗结核药物，包括最近批准的药物bedaquiline。

MmpL3是唯一被认为对细菌细胞（包括Mtb）的复制和活力必不可少的MmpL。实际上，MmpL3表达的下调阻止细胞分裂并导致细胞快速死亡。 MmpL3的序列在分枝杆菌和棒状杆菌中高度保守，其参与分枝菌酸的运输。分枝菌酸是外膜的关键组分，对分枝杆菌生长至关重要，使双层极其疏水，不渗透外源性化合物，包括许多抗生素。因此，MmpL3转运蛋白的失活抑制了分枝杆菌中霉菌酸的合成途径的关键步骤。因此，它是发现抗结核药物的优秀目标。

几种化合物，包括二胺，吲哚甲酰胺，二苯基吡咯例如，金刚烷基脲和螺环已被开发为MmpL3抑制剂。最值得注意的是，二胺SQ109作为抗结核药物在2b-3期临床研究中显示出前景。它对所有形式的Mtb具有极好的活性，包括耐药的临床菌株。 SQ109的体外细菌突变率非常低，这表明对该化合物的抗性的发展可能是缓慢的。迄今为止，整个MmpL家族的结构信息有限。对于MmpL组分确定的唯一结构是针对PC亚结构域（D2），来自MmpL11的胞外域的88残基周质片段，这突出了这一点。因此，任何完整的MmpL的结构数据仍然难以捉摸。

为了解决这一缺陷，研究人员已经确定了单独的耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）MmpL3和与四种候选药物复合的X射线晶体结构。 来自该生物体的MmpL3是Mtb对应物的优秀模型。 该数据将极大地促进MmpL3抑制剂作为抗结核治疗药物的开发。

12Nature：2019年首发，中国科大在高效去除氢气中微量CO研究方面取得突破性进展

氢能是未来最理想的一种清洁能源。氢燃料电池汽车以氢气为燃料，能量转化效率高，清洁零排放，是未来新能源清洁动力汽车的主要发展方向之一。然而氢燃料电池汽车的推广目前仍然困难重重，其中一个关键难题是氢燃料电池电极的CO中毒问题。现阶段，氢气主要来源于甲醇和天然气等碳氢化合物的水蒸汽重整、水煤气变换反应等，通常含有0.5％~2％的微量CO。作为氢燃料电池汽车的“心脏”，燃料电池电极极易被CO杂质气体毒化，从而致使电池性能降低和寿命缩短，严重限制了该类汽车的推广。富氢氛围CO优先氧化（PROX）是车载去除氢气中微量CO的最理想方式。然而现有PROX催化剂工作温度相对较高（室温以上）且区间窄，无法在寒冷条件下为氢燃料电池频繁冷启动过程中提供有效保护。

针对该技术难题，中国科学技术大学路军岭教授、韦世强教授、杨金龙教授等课题组密切合作，利用原子层沉积技术（ALD），首次设计出一种新型Fe1(OH)x-Pt单位点界面催化剂结构（图1），并在低温高效去除氢气中微量CO制备高纯氢气方面取得突破性进展。研究成果以“Atomically dispersed iron hydroxide anchored on Pt for preferential oxidation of CO in H2”为题，于2019年1月31日在线发表在国际权威期刊Nature上。

该工作中，路军岭课题组充分利用ALD技术中的表面自限制反应以及二茂铁金属源在贵金属表面解离吸附和分子间空间位阻效应的特性，成功地在SiO₂负载的Pt金属纳米颗粒表面上，原子级精准地构筑出单位点Fe1(OH)x物种，进而促成了丰富且具有超高活性和高稳定性的Fe₁(OH)x-Pt单位点界面催化活性中心的形成。

图1.Fe₁(OH)x-Pt单位点界面新型催化剂结构模型示意图。这里蓝色、黄色、红色、白色小球分别代表铂、铁、氧和氢原子。

在PROX反应中，研究人员利用该新型催化剂首次在~-75 °C至110 °C的超宽温度区间，成功实现了100%选择性地CO完全去除（图2a,b），极大突破了现有PROX催化剂工作温度相对较高且区间窄的两大局限性，为氢燃料电池在寒冷条件下频繁冷启动和连续运行期间避免CO中毒，提供了一种全方位的有效保护手段，从而为未来氢燃料电池汽车的推广扫清了一重大障碍。更难能可贵的是，该催化剂在模拟真实环境，即CO₂和水汽都存在的情况下，仍可表现出极佳的稳定性（图2c），且比质量催化活性（5.21 mol_COh^-1gPt^-1）是传统Pt/Fe₂O₃催化剂的30倍（图2d）。

韦世强教授课题组利用原位X射线吸收谱（XAFS）从实验上探测到Fe1(OH)x物种在PROX反应气氛中的结构是Fe₁(OH)₃，Fe原子与Pt纳米颗粒表面Pt原子形成Fe-Pt的金属键，而无明显的Fe-Fe键，并且惊奇地发现该物种具有超高还原特性，在室温就实现氢气还原生成Fe₁(OH)2，揭示了其高催化活性的内在原因。王兵教授课题组利用扫描隧道电子显微镜（STM）研究了FeOx ALD在Pt单晶表面的生长行为，观察到了亚纳米尺寸FeOx物种的形成，从而直接证明了在Pt表面上形成单分散Fe物种的可能性。与此同时，近常压X-射线光电子能谱（NAP-XPS）实验也进一步证实PROX反应气氛下，与Fe成键的氧物种是羟基物种。

杨金龙教授课题组理论计算确定了Fe₁(OH)₃在Pt表面上的空间构型，证实Pt颗粒表面上形成的Fe₁(OH)x-Pt单位点界面是其催化活性中心，并揭示了其催化反应机理：吸附的CO首先进攻其中一个OH，形成COOH表面中间物种；此后，O₂在该界面处以极低的势垒活化；形成的原子O随后进攻COOH，最终生成CO₂。

众所周知，金属—氧化物界面在众多催化反应中起着至关重要的作用。该工作为人们设计高活性金属催化剂提供了一新思路。

该项研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家基础科学中心项目、中组部“青年千人”计划、瑞典瑞典研究协会和克努特和爱丽丝布·瓦伦堡基金会的支持，并由衷地感谢北京同步辐射、上海同步辐射、合肥国家同步辐射中心以及瑞典Max-lab等国家实验室为该项研究提供的宝贵机时。

13Cell：中国学者再次突破，领域的拓荒，为黑色素瘤的治疗提供新见解

2019年1月31日，波士顿大学医学院崔儒涛，厦门大学邓贤明及复旦大学王鹏共同通讯在Cell在线发表题为“Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis”的研究论文，该论文确定以前未表征的丝氨酸/苏氨酸激酶STK19作为新的NRAS激活剂。

RAS蛋白是小的膜结合鸟嘌呤核苷酸结合GTP酶，通过转换GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态作为分子开关。它们通过激活不同的下游信号通路（包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT途径）在调节细胞增殖，分化和存活中发挥至关重要的作用。 RAS家族有三种主要的同种型，KRAS，HRAS和NRAS，它们的氨基末端区域具有92％-98％的序列同一性，并且RAS家族成员的致癌突变通常是在所有人类肿瘤的20％-30％中发现。

黑素瘤中普遍存在的NRAS突变发生在61位，其中谷氨酰胺被精氨酸，赖氨酸或亮氨酸（Q61R / K / L）取代。该突变损害了固有的GTP水解活性，并在组成型GTP结合的活性构象中捕获NRAS，其将RAF募集到内膜以进行二聚化和活化。 NRAS的致癌活化导致黑素细胞的生长因子非依赖性增殖并最终转化为黑素瘤。因此，NRAS Q61突变是黑色素瘤生成和重要治疗靶点的关键驱动因素。然而，与靶向致癌BRAFV600E突变的的抑制剂不同，NRAS选择性抑制剂的开发在过去几十年中一直未成功。

最初报道丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白激酶19（STK19）在丝氨酸/苏氨酸残基和丝氨酸残基上的组蛋白磷酸化α-酪蛋白。最近，它涉及转录相关的DNA损伤反应。然而，STK19在癌症发生和发展中的作用却很少受到重视。重要的是，STK19分别在5％的黑素瘤和10％的皮肤基底细胞癌中具有显著的体细胞热点突变，并且被列为顶级黑素瘤驱动基因。这种强有力的遗传证据表明STK19在黑素细胞恶性转化和黑素瘤进展中具有重要但未知的作用。

在本研究中，研究人员使用黑色素瘤作为模型，通过鉴定调节NRAS活性的激酶。来鉴定靶向致癌RAS信号传导的新策略。研究人员发现STK19是一种NRAS活化激酶，具有频繁的功能获得突变，并提供证据表明阻断STK19代表了NRAS突变黑素瘤的有效治疗策略。

该论文确定以前未表征的丝氨酸/苏氨酸激酶STK19作为新的NRAS激活剂。STK19磷酸化NRAS以增强其与其下游效应子的结合并促进致癌NRAS介导的黑素细胞恶性转化。从临床上来看，在STK19中的D89N突变，有25％的人黑色素瘤中发现了改变。 STK19D89N敲入导致皮肤色素沉着过度，并促进体内NRASQ61R驱动的黑色素瘤形成。

最后，该研究开发了ZT-12-037-01（1a）作为特异性STK19靶向抑制剂，并显示其在体外和体内有效阻断致癌NRAS驱动的黑素细胞恶性转化和黑素瘤生长。总之，研究结果为携带NRAS突变的黑素瘤提供了一种新的可行的治疗策略。

14Science：多年酝酿，中南大学等多机构合作，揭示胆固醇代谢新通路

2019年1月31日，中南大学湘雅医院柏勇平,休斯顿卫理公会的心血管再生中心Fang Longhou及Chen Kaifu共同通讯在Science在线发表题为“AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate”的研究论文，该论文报告了一个体节衍生的促造血线索，AIBP，协调HSPC从血液内皮，一种表现出造血潜能的特化内皮细胞的出现。

HSPC通过在脊椎动物中产生全谱血细胞谱系来维持造血输出。 以前的研究表明，血管在HSPC发展规范中发挥着重要作用。 在胚胎发生过程中，HSPCs来自位于背主动脉（DA）底部的罕见的内皮细胞（EC）群。 早期的研究表明，apoA-I结合蛋白2（Aibp2，又名Yjefn3）调节DA的血管生成。但是，造血干细胞的调控机制还是模糊不清，尤其是胆固醇代谢途径是否会影响造血干细胞的发生，长期困扰这研究人员。

Aibp2和胆固醇对HSC出现的影响

该研究报告了一个体节衍生的促造血线索，AIBP，协调HSPC从血液内皮，一种表现出造血潜能的特化内皮细胞的出现。从机制上讲，AIBP介导的胆固醇外流激活内皮细胞Srebp2，后者是胆固醇生物合成的主要转录因子，同时后者又反式激活Notch并促进HSPC的出现。 全基因组ChIP-seq，RNA-seq和ATAC-seq表明Srebp2可以反式调节造血所需的Notch途径基因。

Aibp2对ECs中Srebp2活性的影响

该研究表明，体节衍生的促造血Aibp2通过靶向Srebp2调节的胆固醇代谢和Notch信号来控制造血功能。 在小鼠HEC中，只有胆固醇生成基因Scap而非其他显著上调。 另外该研究还证实了体节在为HSC规范提供适当的Notch信号传导中的重要作用，例如，由sclerotome呈递的Wnt16诱导的Dlc / Dld调节迁移的HSC前体中的Notch1b活性。

Srebp2对HSC出现的影响

高胆固醇血症是动脉粥样硬化的驱动力，是心脏病发作和中风的基础。 高胆固醇血症激活内皮Srebp2。 在高胆固醇血症人类受试者的循环HSPC中检测到Srebp2活化和Notch1上调。 可能，Srebp2调节的Notch1信号传导也协调高胆固醇血症中的HSPC稳态。 似乎AIBP介导的胆固醇流出和高胆固醇-emia都聚集在内皮Srebp2激活上。 

AIBP调节的Srebp2活性对Notch信号传导的影响

与此同时，该研究发现了一种胆固醇代谢途径，可以控制HSPC在发育过程中的出现以及HSPC在高胆固醇血症中的扩张。 这些见解可能与血液和心血管疾病有关。

15Nature：城市发展与粮食安全不和，竟要肉食品消费来背锅？

2019年2月4日，浙江大学谷保静研究团队联合墨尔本大学Deli Chen等人在Nature上在线发表了题为Four steps to food security for swelling cities的评论性文章。该文章尖锐的指出城市发展与粮食安全的矛盾。深刻的分析了城市土地扩张、耕地流失、食物浪费、饮食架构不合理等深层次的原因。并且建议：将粮食生产、消费和废物作为一个单一系统处理，限制无计划扩张，让更多的土地用于农业生产，并限制肉食品的消费(小编已经哭晕在厕所）

随着世界人口的增加，不断扩大的城市慢慢侵蚀着那些肥沃的土地，这也将导致生产粮食变得越来越困难。到2050年，居住在城市的人口将是2000年的两倍多，城市土地面积将增加三倍。世界上大约2%的肥沃农田将消失，这种现状 主要是在亚洲和非洲，因为那里的城市增长速度最快。

这也解释了为什么越来越多的政府急于保护农田并限制扩张。美国联邦计划禁止在农业用地上进行建设。而中国政府的对策是收回天然土地，以补偿征用耕地并促进发展。

城市发展与耕地紧张的矛盾

但是，控制耕地的流失只解决了一半的问题-粮食供应。一个更大的问题是对食品的需求不断上升，特别是对动物产品的需求。美国人和欧洲人从肉类、鸡蛋和乳制品中获得60-80%的蛋白质。根据联合国粮食及农业组织(FAO)的数据表明，中国人民蛋白质的消费总量是世界总量的一半左右。但是，发展中国家城市的饮食正变得越来越像西方国家的饮食。

粮农组织的数据显示，自1960年代以来，全球每年肉类消费量几乎翻了一番：从1961年的每人23公斤增加到2013年的43公斤。例如，美国和澳大利亚的城市居民吃肉和乳制品的数量是全球农村居民平均水平的五倍。

城市居民也浪费更多的食物。在上海，80%的家庭和40%的餐馆扔掉可食用的农产品，占所有食物供应的12%。只有2%在农村地区被丢弃。在全球范围内，30%-50%的食物被浪费掉。

所有这些趋势都影响粮食安全。饲养牲畜效率也相对低下。生产1公斤肉需要3-8公斤谷物。通过肉制品向人类提供相同数量的能量和蛋白质所需的耕地是素食的四倍。欧洲和美国生产的粮食大约有85%是喂给动物的；在中国，这一比例是65%。牲畜造成一半以上的农业污染。此外，过度食用肉类与肥胖、糖尿病和冠心病有关。

肉食品消费已经成为人们的主流

随着生活水平的提高和城市化的升级，改变饮食习惯比城市发展本身更能锁定更多的土地。在全球范围内，从1990年到2010年，用于畜牧业生产的耕地(8%)是城市增长损失的4倍(2%)。如果饮食继续改变，将需要更多的耕地来生产动物饲料。森林将被砍伐，其他自然地区将变成农田。

我们作为决策者必须同时管理城市和农村地区，而不是单独管理，以确保将粮食生产、消费和废物作为一个单一系统处理。政策应限制无计划扩张，使土地可用于农业，并限制肉食品的消费。

16Science：南京大学/浙江大学发表：气溶胶驱动的液滴浓度控制着海洋低层云的覆盖范围和水

人为排放的微粒空气污染可以抵消温室气体排放引起的部分变暖，通过增强低层云层将更多的太阳辐射反射回太空。气溶胶粒子之所以具有这种效果，是因为云滴必须像露水一样凝结在先前存在的微小粒子上；人为排放的气溶胶粒子越多，就会产生更多的较小的云滴。低层云层增强的一个主要途径是通过减少云滴大小来抑制降雨。这使得更多的水在云中停留更长的时间，从而增加了云量和水分含量，从而将更多的太阳热量反射到太空。这种影响最强烈的海洋，那里的湿气维持在广大地区的低层云层是充足的。要预测全球变暖，就需要定量了解人类制造的气溶胶对云量和含水量的影响。

研究发现测量到的气溶胶云介导的冷却效应比目前的估计要大得多，特别是通过气溶胶对降水的抑制作用，这使得云层保留了更多的水分，持续时间更长，覆盖度更大。这与以往的大多数观测和模拟结果相反，其中报告说，垂直整合的云水甚至可能随着更多的气溶胶而减少，特别是在沉淀云中。造成这种明显差异的主要原因是，较深的云层有更多的水，更容易产生降雨，从而更有效地清除气溶胶。其结果是，气溶胶较少的云有更多的水，但这与气溶胶对云的影响无关。当评估给定几何厚度的云的影响时，这一谬误就被克服了。

海洋浅层云的含水量和覆盖面的气溶胶灵敏度很大，这就消除了另一种看法，即加入的气溶胶的影响大多是通过调整云特性来缓冲的，这抵消了最初的气溶胶效应。例如，加入气溶胶会抑制降雨，因此云层的反应是加深，足以恢复被压制的降雨量。但是，完成这一调整过程所需的时间尺度远远长于云系统的生命周期，后者大多不到12小时。因此，大多数海洋浅层云都没有受到气溶胶效应的缓冲，而气溶胶效应导致的冷却程度比以前想象的要大得多。

17Science：中科院植物所匡廷云院士团队揭示硅藻蓝绿光捕获和能量消散的结构基础

FCP蛋白属于跨膜捕光复合体(LHC)蛋白的超家族，与绿色系生物体的主要Lhca(LHCI)和LHCb(LHCII)亚基具有低序列相似性。高等植物LHCI和LHCII的结构，以及红藻LHCI的结构，揭示了这些蛋白中色素的结合位点。fcps还不知道这一信息，因为fcps限制了对蓝绿色区域的光吸收和能量转移和耗散机制的了解。2019年2月8号，中国科学院植物研究所匡廷云院士团队等人在Science上在线发表了题为Structural basis for blue-green light harvesting and energy dissipation in diatoms的研究论文。研究人员解析了三角褐指藻（Phaeodactylum tricornutum）二聚体FCP的x射线晶体结构，分辨率为1.8Å，揭示了的每一种色素的配体结构和结合环境，为研究光捕获系统中单个色素的吸收特性、能量转移途径和动力学以及过剩能量耗散机制提供了基础。

光合生物含有捕光系统，以收集驱动光化学反应所需的光能。硅藻是在世界各地淡水和海洋中发现的一组真核生物藻类，通过将大量二氧化碳固定在有机碳中，有助于形成海洋初级生产力的基础。硅藻能够很好地适应这种环境，因为它们含有具有特殊的捕光和光保护能力的光敏系统，称为岩藻蛋白(Fx)和叶绿素(Chl)a/cbindingprotein(FCPS)。FCPS含有色素Chlc和FX，使它们能够在水下可用的蓝绿色区域吸收光，但没有被完全含有Chl a/b的生物体有效地使用。同时还赋予fcps一种强大的energy-quenching系统，使其在海洋表层蓬勃发展，这是一个光线不断变化的环境。

FCP的结构

在这里，研究人员解析了三角褐指藻（Phaeodactylum tricornutum）二聚体FCP的x射线晶体结构，分辨率为1.8Å。将FCP纯化为二聚体，结构表明两种单体通过跨膜C螺旋之间的相互作用而结合在一起。这与绿系生物体的主要LHCII中发现的三聚体的主要组织不同。每个FCP单体与9个CHL和7个FXS结合，CHL的数量远小于典型的14个CHL，而FXS的数量大于LHCI和LHCII中的3~4个类胡萝卜素，因此FCP中的FX/Chl比LHCI和LHCII高得多。

其中两个Chlc位于跨膜螺旋A和B的两侧，分别与附近的两个CHL a和一个FX密切相互作用。这表明Chlc不仅与Chla有快速的能量耦合，而且与FX也有快速的能量耦合。每个FX被一个或多个CHL包围，这意味着它们之间的有效能量转移，以及在高光条件下通过丰富的FXS有效地耗散多余的能量。每个FX的两个末端基团的结合环境在蛋白质支架内表现出不同的亲水性，表明它们对蓝绿色光的最佳吸收区域不同。一个diadinoxantin(Ddx)分子由于其较弱的电子密度而被分配到靠近单体-单体界面的位置，这表明它很容易与载脂蛋白解离，并可能参与ddx深度氧化循环，从而起到消能作用。

FCP结构揭示了一个由CHL、a/c和FXS组成的网络，使硅藻能够有效地获得蓝绿色光和能量耗散。本研究揭示的每一种色素的配体结构和结合环境，将使我们能够通过理论计算和时间分辨光谱方法，详细研究这组系统中单个色素的吸收特性、能量转移途径和动力学以及过剩能量耗散机制。

—END—

内容为【iNature】公众号原创，欢迎转载

白名单回复后台「转载」

微信加群

iNature汇集了2万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了40个综合群（8个PI群及32个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。