研究|Insulin/IGF-1双受体抑制剂OSI-906调控癫痫大鼠大脑能量代谢和痫性活动

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　　癫痫发作是一个神经元能量积累、爆发和耗竭的过程，同时伴随痫性放电的产生、传播和终止。痫性发作过程所需的能量来源主要由线粒体产生的三磷酸腺苷（ATP）提供。线粒体疾病常导致癫痫发作，而癫痫发作相关的能量消耗可致线粒体功能损伤，二者互为靶标，最终导致癫痫性病理损害和反复自发性发作。所以，大脑能量代谢已成为癫痫治疗的关键靶点和重要治疗手段，但目前基于大脑能量代谢调控痫性发作和癫痫形成和进展的机制涉及甚少。

　　川北医学院附属医院王晓明和蒋国会教授研究团队在AE发表研究论文 Linsitinib (OSI-906) modulates brain energy metabolism and seizure activity in the lithium-pilocarpine rat model，本文从分子机制、能量代谢和电生理角度研究了Insulin/IGF-1双受体抑制剂OSI-906调节匹罗卡品诱导的癫痫发作大鼠大脑能量代谢，对癫痫形成和发展过程的影响及机制。

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Jiang, G., Wang, S., Chen, M. et al. Linsitinib (OSI-906) modulates brain energy metabolism and seizure activity in the lithium-pilocarpine rat model. Acta Epileptologica 3, 19 (2021). https://doi.org/10.1186/s42494-021-00054-0

　　课题组在前期研究中发现颞叶癫痫患者和动物模型颞叶和海马组织中胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）表达明显上调。脑室内注射神经保护剂量的重组IGF-1和经鼻脑靶向较大剂量胰岛素，均会增加癫痫发作敏感性和发作严重程度。Linsitinib（OSI-906）是一种功能强大的口服小分子IR/IGF-1R抑制剂，在多种肿瘤中表现出较强的抗肿瘤作用。癫痫与肿瘤均是局部高能消耗性疾病，IR/IGF-1R及下游Akt信号是二者的共同靶标。所以本文研究OSI-906对癫痫大脑能量代谢和癫痫活动的影响。

　　研究发现在匹罗卡品诱发痫性发作前3天开始应用OSI-906（50mg/kg）治疗，明显减少痫性发作的比率，延长首次痫性发作的潜伏期，缩短痫性发作持续时间，并降低脑电活动的平均能量密度值。Micro-PET/CT扫描发现OSI-906治疗显著抑制癫痫发作后全脑相对葡萄糖摄取值。OSI-906可能通过抑制IR/IGF-1R及下游Akt信号通路，调控癫痫大脑的过度能量消耗，减少癫痫发作诱导的线粒体损伤，而对匹罗卡品诱导的急性癫痫发作具有疾病修饰效果。该发现揭示抗肿瘤药OSI-906以癫痫大脑能量代谢为调控靶标，抑制发作活动，为抗肿瘤药物在神经疾病中的再利用提供了新的证据。

作者简介

通信作者：王晓明  教授

　　二级教授/主任医师，博士生导师，国务院特殊津贴专家，天府名医，四川省医学甲级重点学科-神经病学学科负责人，四川省卫健委临床神经电生理研究室主仼，川北医学院神经疾病硏究所所长、护理学院院长、附属医院副院长。现任中国阿尔茨海默病防治协会副会长，中国硏究型医院学会眩晕医学专委会副主任委员，国家卫健委脑卒中筛查与防治基地专家委员会常委，中华医学会神经病学分会肌电图与神经电生理学组委员等。国家神经疑难病症诊治能力提升工程项目负责人，四川省学术和技术带头人，四川省卫生健康领军人才。在脑血管病、周围神经病、癫痫、痴呆、帕金森病及神经疑难病诊治方面有较深的造诣。承担国家、省（部级）课题/项目共12项，发表学术论文100余篇。主编或参编学术专著5部。获四川省政府科技进步奖5项。

第一作者：蒋国会

　　川北医学院附属医院神经内科副主任，副教授，博士后，硕士生导师。四川省老龄健康专家，四川省第十二批学术技术带头人后备人选和四川省卫健委学术技术带头人后备人选。中国抗癫痫协会青年委员，中国抗癫痫协会药物治疗专委会委员，四川省抗癫痫协会理事和青年委员会副主委。主要从事癫痫与脑卒中相关的神经损伤和修复研究。主持国家自然基金青年和面上各1项目，中国博士后基金1项，省自然基金1项和厅局市校课题共11项。发表科研论文50余篇，其中SCI收录20余篇。获四川省科技进步三等奖和医学成果二等奖各1项。

# Acta Epileptologica 简介 #

主编：中国抗癫痫协会创会会长李世绰研究员

副主编：复旦大学华山医院洪震教授，德国Erlangen-Nürnberg大学Hermann Stefan教授，四川大学华西医院周东教授

Acta Epileptologica（简称AE）是中国抗癫痫协会官方英文期刊，国内唯一获得CN号（CN51-1776/R）的癫痫专业领域英文学术期刊；与英国Springer Nature公司旗下BioMed Central （BMC）出版集团合作出版；免出版费的开放获取（OA）模式；新投稿常规反馈时间3天，绿色通道最快接收时间10天；文章发表后进行国内国外全面推广。欢迎投稿！

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