2023AACR-靶向NY-ESO-1和PD1-41BB的TCR-T临床前数据公布

   2023年4月18日，一家专注于发现和开发实体瘤T细胞免疫疗法的免疫肿瘤学平台公司Medigene AG，在AACR 2023年会上公布了MDG1015的临床前数据，是针对NY-ESO-1的T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法与该公司的PD1-41BB开关受体技术相结合。T细胞表达的野生型PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1的相互作用导致T细胞活性的抑制，并最终导致衰竭和细胞凋亡。相反，嵌合开关受体PD1-41BB在TCR转基因效应细胞上的存在可以将这种抑制转化为激活，从而改善效应功能、存活和寿命。

▪ TCR-T细胞治疗实体瘤的成功取决于有效和特异的TCR，以及工程化T细胞克服来自肿瘤及其微环境的免疫抑制信号的能力。

▪ NY-ESO-1是一种癌症睾丸抗原，在各种实体肿瘤适应症中高度表达，而在健康组织中的表达仅限于生殖细胞，它是癌症疫苗和过继细胞治疗的明确靶点。

▪ Medigene专有的Allo-HLA TCR启动技术和高通量TCR分离和表征过程，从健康供体的非耐受性T细胞库中选择了HLA-A*02:01-限制性NY-ESO-1-特异性TCR。

▪ PD1-41BB是一种嵌合共刺激开关受体，由PD1的细胞外结构域和41BB共刺激受体的细胞内结构域组成。

▪ PD1-41BB将通过PD1-PD-L1触发的抑制信号转化为共刺激信号，并在肿瘤细胞杀伤、细胞增殖和多细胞因子分泌方面优于TCR-T细胞。

▪ 展示了NY-ESO-1 TCR的临床前数据，评估了PD1-41BB对TCR-T细胞功能、增殖和长期活性的影响。

▪   75%的TCR转导的T细胞共表达嵌合PD1-41BB（图2a）。

▪   用表达PD-L1的肿瘤细胞刺激后，共表达嵌合PD1-41BB的TCR-T细胞的IFN-γ分泌增加3倍（图2b）。

▪   用表达PD-L1的肿瘤细胞刺激后，共表达嵌合PD1-41BB的TCR-T细胞的增殖指数高1.5倍（图2c）。

图2：共表达嵌合共刺激受体PD1-41BB的NY-ESO-1 TCR-T细胞的效应器功能改善。

PD1-41BB通过增加TCR-T细胞的多功能性

▪   已知产生多种细胞因子的T细胞，即所谓的“多功能”T细胞，可以提供更有效的免疫反应。

▪   配备有共刺激受体PD1-41BB的NY-ESO-1 TCR-T细胞显示出多功能性增加4至5倍（图3a）和高6至8倍的多功能强度指数（PSI）（图3b）。

▪   优越的多功能性主要与具有效应、刺激和化学吸引特性的蛋白质有关（图3c）。

图3：通过共表达嵌合共刺激受体PD1-41BB增强NY-ESO-1 TCR-T细胞的多功能性

▪   共表达共刺激受体PD1-41BB的TCR-T细胞分泌的效应蛋白、刺激蛋白和化学吸引蛋白的频率增加（图4）

图4 TCR-T细胞与PD1-41BB和靶细胞系Mel624.38_PD-L1的共培养诱导的单个蛋白质的分泌频率。蛋白质由其a）效应物、b）刺激性、c）化学吸引性、d）调节性和e）炎症特性而按功能显示和分类。

PD1-41BB在重复刺激下延长TCR-T细胞的杀伤活性

▪ 共表达PD1-41BB的NY-ESO-1TCR-T细胞在用NY-ESO-1连续刺激后显示出对阳性3D肿瘤球体持续的杀伤活性，其通过肿瘤细胞上PD-L1的表达而进一步延长（图5）。

▪   对于NY-ESO-1阴性但PD-L1阳性的3D肿瘤球体，未观察到TCR非依赖性杀伤。

▪   PD1-41BB共刺激开关受体在用表达靶抗原NY-ESO-1和PD-L1的肿瘤细胞刺激时显著增加肿瘤抗原特异性TCR-T细胞的活性和增殖。

▪   PD1-41BB的共刺激作用取决于TCR介导的特异性抗原的识别和抑制性配体PD-L1在肿瘤细胞上的表达。

▪   开关受体的共表达导致多功能T细胞的显著增加，这是由效应细胞、刺激细胞和化学吸引细胞的产生驱动的，而不是调节细胞和炎症细胞因子的产生。

▪   如通过3D肿瘤球体的连续刺激所观察到的，PD1-41BB驱动更强但也延长的T细胞活性。

▪   PD1-41BB共刺激开关受体是一种有效的分子工具，可以增强TCR-T细胞的功能并重新连接TME的抑制信号，从而克服过继细胞治疗实体瘤临床疗效的主要障碍。