2023年EHA年会—CD38靶向LNP递送siRNA治疗多发性骨髓瘤

2023欧洲血液协会年会中，以色列科学家报道了一种使用CD38靶向脂质体纳米颗粒（LNPs）将治疗性RNA递送至多发性骨髓瘤的骨髓，以治疗多发性骨髓瘤的方法。

多发性骨髓瘤（MM）是发生在骨髓（BM）中的浆细胞癌症。尽管MM的药物开发取得了进展，但大多数患者最终会复发，因此一直需要开发新的治疗方案。基于RNA的治疗是一种对癌症有吸引力的治疗方法，因为它们具有控制任何基因和细胞的基因表达的潜力。然而，由于LNP-mRNA向肝外细胞，特别是淋巴细胞的系统递送效率低下，RNA治疗的临床实施受到限制。以色列科学家使用Anti-CD38 LNP靶向性递送siRNA至MM细胞，沉默MM细胞中关键基因表达，从而达到治疗疾病的效果。

脂质纳米颗粒（LNPs），是目前最先进和临床批准的RNA非病毒递送系统。在这项研究中，提出了一种靶向（t）LNPs，用于将RNA有效载荷递送到MM细胞。tLNPs由一种新型的可电离脂质组成，并用抗CD38抗体（αCD38 tLNPs）包裹。为了探索其治疗潜力，他们团队使用小干扰RNA（siRNA）阻断细胞骨架相关蛋白5（CKAP5）的表达，CKAP5一种在有丝分裂过程中调节中心体组织的蛋白质。

方法示意图

他们证明，在体外转染MM细胞和体外转染原代MM细胞时，封装siRNA-CKAP5的LNP导致细胞活力显著降低。接下来，由于先前描述的异种移植物MM小鼠模型的MM细胞对BM的归巢较差，因此不适合评估全身给药的药物在BM中的积累。因此他们建立了一种新的异种移动物MM小鼠模型，新模型在临床上类似于人类疾病，即携带MM的小鼠表现出溶解性骨损伤和单克隆蛋白分泌到骨髓，重要的是，证明MM细胞有效地归巢到骨髓。使用该模型研究发现，αCD38-tLNPs向BM积累和扩散到MM细胞的特异性递送以及用αCD38-t-LNPs 包封siRNA-CKAP5处理的携带MM的小鼠的治疗结果的改善。这项研究强调了RNA疗法治疗MM的潜力，以及开发有效的靶向递送系统和可靠的临床前模型的重要性。

资料来源：EHA官网