“医药一哥”恒瑞BD案例分析：药物出海，一鱼多吃！

医芯君细胞与基因治疗领域 2023-12-01

《一鱼多吃》

一哥恒瑞又有出海BD的公告发出来了，这回我们分析下恒瑞这个一鱼多吃的管线license out的案例，一起来复盘学习下恒瑞的出海策略。通过梳理分析看得出来恒瑞对于HER2靶向药吡咯替尼的出海进行了周密的布局，包括出海的不同国家区域、合作伙伴的挑选、谈判的节奏等方面做了综合策划，同时对于首付款、里程碑等做了测算和设计，值得biotech好好学习，另外BD与投资并购交易设计有很多相似之处，欢迎大家一起探讨交流。

一.

恒瑞将HER2靶向药吡咯替尼

先后授权给印度和韩国公司

与印度瑞迪达成BD合作

2023年10月8日，恒瑞医药发布公告：江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞”或“公司”）与印度瑞迪博士实验室（以下简称“Dr. Reddy's”）达成协议，将具有自主知识产权的靶向药物马来酸吡咯替尼片（以下简称“吡咯替尼”）项目有偿许可给 Dr. Reddy's。

根据协议：

Dr. Reddy's 将获得印度地区开发和商业化吡咯替尼的独家权利。

Dr. Reddy's 将向恒瑞支付 300 万美元的首付款。

Dr. Reddy's 将向恒瑞支付累计不超过 1.525 亿美元的销售里程碑款。

Dr. Reddy's 将向恒瑞支付达到实际年净销售额两位数比例的销售提成。

与韩国 HLB Life Science Co., Ltd.公司达成BD合作

2020年9月恒瑞发布公告：江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞”或“公司”）与韩国 HLB Life Science Co., Ltd.公司（以下简称“HLB-LS 公司”）达成协议，将具有自主知识产权的抗肿瘤药品马来酸吡咯替尼片（以下简称“吡咯替尼”）项目有偿许可给韩国 HLB-LS 公司。

根据协议：

协议签订 20 天内，HLB-LS 公司将向恒瑞支付 170 万美元的首付款。

当吡咯替尼在韩国获批第一个适应症上市时，HLB-LS 公司将向恒瑞支付 50 万美元里程碑款；当吡咯替尼在韩国第一次进入医保时，HLB-LS 公司将向恒瑞支付 100 万美元里程碑款。之后吡咯替尼在韩国每拓展一个新适应症，HLB-LS 公司将向恒瑞支付 100 万美元的里程碑款。HLB-LS 公司将承担自协议生效起吡咯替尼在韩国境内的临床开发费用（包括恒瑞正在进行的国际多中心研究）。

从吡咯替尼在韩国启动商业销售开始，HLB-LS 公司将根据实际年净销售额向恒瑞支付累计不超过 1.015 亿美元的里程碑款。

从吡咯替尼在韩国启动商业销售开始，HLB-LS 公司将按照约定比例从其年净销售额中向恒瑞支付销售提成，提成比例范围为 10%至 15%。销售提成期为（1）从 HLB-LS 公司首次商业销售许可产品起满 12 年，或（2）许可区域内失去有效专利保护，二者之中较晚的时间点。

二.

产品好是license out

出海的基石

HER2靶向药马来酸哔咯替尼介绍

马来酸吡咯替尼是恒瑞自主研发的 1 类新药，属于新一代抗 HER2 治疗靶向药，其机制是泛-ErbB 受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与 HER1、HER2 和 HER4 的胞内激酶区 ATP 结合位点共价结合，阻止 HER 家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长，具有全能、强效的抗肿瘤作用。

与上一代抗 HER2 药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于 HER2 通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的 HER2 异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗 HER2 药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗 HER2 药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好，同时口服剂型也为患者带来便利性。

国内首个2期临床即获批有条件上市的实体瘤创新药

通过与拉帕替尼头对头的临床试验比较，吡咯替尼延长了11 个月的PFS，由于突破性的临床结果，成为我国首个基于Ⅱ期临床研究成果获得国家药监局有条件批准上市的治疗实体瘤的创新药。基于Ⅲ期临床研究成果，2020 年获得国家药监局完全批准，成为我国通过优先审评有条件获批上市的药物中首个获得完全批准的抗肿瘤创新药。

Ⅲ期临床研究（PHEDRA 研究）结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的总体病理完全缓解（tpCR）率为 41%，对照组为 22%，优效性检验结果显示两组间的差异有统计学意义。吡咯替尼组的乳腺病理完全缓解(bpCR)率为43.8%，对照组为 23.7%。研究结果表明，对于早期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上联用吡咯替尼的新辅助治疗能够显著提高患者的 tpCR 率。该研究展现了吡咯替尼在 HER2 阳性乳腺癌新辅助中的独特位置，其结果对于临床实践有着重要的影响。曲妥珠单抗联合吡咯替尼的新双靶方案有望成为中国 HER2 阳性乳腺癌早期新辅助治疗新的选择。

2022 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性的随机、双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究（PHILA 研究）结果进行大会口头报道公布。研究结果显示，吡咯替尼试验组与对照组相比，主要研究终点研究者评估 PFS 达到 24.3 个月（24.3vs10.4 个月，HR=0.41），次要研究终点独立评审委员会评估 PFS 达 33 个月（33vs10.4 个月，HR=0.35)；试验组患者的 ORR 也优于对照组，分别为 82.8%vs70.6%；前者 DoR 为 25.9 个月，而对照组为 9.5 个月。马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛可显著延长患者的 PFS，有望为 HER2 阳性乳腺癌晚期一线治疗提供新的优效选择。

审批上市进展顺利并拓展多个适应症

2018 年，吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究获国家药品监督管理局附条件批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借Ⅱ期临床研究获附条件批准上市的创新药。

2019 年，吡咯替尼被纳入国家医保目录；

2020 年，吡咯替尼凭借两项重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得完全批准上市，联合卡培他滨用于治疗 HER2 阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

2022 年，吡咯替尼获批第二个适应症，联合曲妥珠单抗和多西他赛用于 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

2023 年，吡咯替尼获批第三个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗 HER2 阳性、晚期阶段未接受过抗 HER2 治疗的复发或转移性乳腺癌患者。

2023 年 7 月，马来酸吡咯替尼片和注射用 SHR-A1811 获批在晚期实体瘤受试者中开展安全性、耐受性及有效性的ⅠB/Ⅱ期临床研究。

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十亿级别单品销售额

吡咯替尼2022年达到10亿销售额，在恒瑞整个肿瘤板块年度销售额110亿中占有举足轻重的地位，预估未来随着适应症的进一步拓展，还会进一步提升占比。

三.

BD出海整体策略和

交易结构设计值得借鉴

好产品助力BD方案掌握主动权

综上所述，恒瑞的产品整体是不错的，从海外竞争情况来看，目前国内外已上市用于乳腺癌治疗的HER2小分子抑制剂有Lapatinib（商品名Tykerb）、 Neratinib（商品名 Nerlynx）和 Tucatinib（商品名 Tukysa）。Tykerb®由 GlaxoSmithKline 公司开发，最早于 2007 年 3 月获美国食品药品监督管理局批准，规格为 250mg/片，国内已进口上市。Gilotrif®由 Boehringer Ingelheim 开发，于 2013 年获美国食品药品监督管理局批准上市，国内已进口上市。Nerlynx®由 Puma Biotechnology 公司开发，2017 年 7 月获美国食品药品监督管理局批准，2020 年 5 月获得中国国家药品监督管理局批准上市。Vizimpro®由 Pfizer 公司开发，于 2018 年获美国食品药品监督管理局批准上市，国内已进口上市。Tukysa®由 Seattle Genetics 公司开发，2020 年 4 月获美国食品药品监督管理局批准，规格为 150mg/片。

经查询 Evaluate Pharma 数据库，2022 年 Lapatinib、Neratinib、Tucatinib 全球销售额合计约为 6.03 亿美元，而2019年销售额为4.4亿美金，增长了不少。从数据可以看出这个产品全球的销售额还是可以的，玩家也不是太多，恒瑞出海的竞争力还是有的。

这样的情况下恒瑞对于产品的竞争力有信心，所以在结构设计上选择了低首付款+中等里程碑+相对高销售提成的组合。首先低首付款有利于加快合作谈判进度，算是表示诚意，也是一个诱饵，完全没有首付款也会导致合作方进度不明，看到这两次首付款一个是170万美金，一个是300万美金，都不算多，当然恒瑞也可以谈一个更多的首付款，但是会延长交易时间，最重要的是达成与海外药企合作，让他们投入资源做临床，投入资源做市场；首付款多少，对恒瑞来讲区别不大，比如要谈个1000万美金级首付款也不是不可以，但是会影响整体策略和节奏:因为双方对产品的认知度和信心程度不一样，所以决策效率也不一样，谈判难度就会大很多；而且选择的谈判对象也要大药企，但大药企选择更多，博弈力量也不一样；同时如果要了更多首付款，里程碑和销售提成就要降低；综合考虑下来恒瑞基于产品获批及销售的信心，选择了要更多的后端收益，从这两个协议看出，恒瑞获得1亿美金以上里程碑，10%到15的销售提成，后端拿的利益挺多的，这是一个利益最大化的交易结构设计。

挑选合作伙伴先弱后强

在上述交易框架设计的基础上，恒瑞从合作伙伴方面，也是做了一些策略安排，没有一上来就挑选MNC等大药企，而是先选择了一家韩国小公司，这家韩国公司HLB Life Science Co., Ltd.公司于 1998 年成立，总部位于韩国京畿道。HLBLS 公司是韩国上市公司，证券代号：KOSDAQ067630。HLB-LS 公司的主要业务包括生物、能源和医药产品分销，其中生物业务包括靶向疗法、细胞疗法和医疗器械三大板块。HLB-LS 公司拥有一款 VEGFR-2 抑制剂 rivoceranib 的韩国权益，该产品目前已完成胃癌三期临床研究。近期，HLB-LS 公司成为了韩国制药企业 Mediforum Pharmaceuticals 公司的最大股东。截至 2019 年 12 月 31 日，HLB-LS 公司及其子公司的资产合计 4049.35 亿韩元（约 23.64 亿人民币），负债合计为 705.1 亿韩元（约 4.12 亿人民币），股东权益合计为 3344.25 亿韩元（约 19.52 亿人民币）。2019 年 HLB-LS 公司及其子公司的营业收入为 1140 亿韩元（约 6.66 亿人民币），净利润为-75.63 亿韩元（约-0.44 亿人民币）。

这家韩国公司是一家药品器械和能源分销商，销售规模几个亿级别，近年控股了一家制药公司，从分销切入到研发生产环节。恒瑞选择跟这样一家公司合作，首先这家公司有韩国药品渠道资源和销售能力，在肿瘤领域有VEGFR-2产品布局，这是恒瑞最看重的，另外这家公司也在转型切入研发和生产领域，也需要跟恒瑞这样有经验的大药企合作，引入好产品。这家公司规模体量不大，这样谈判过程中，恒瑞也可以掌握主动权，同时恒瑞也能在产品推临床等方面给这家公司赋能，双方可以说很互补，所以恒瑞谈了一个不错的条款，恒瑞在韩国的临床费用也有这家公司承担，而且在里程碑和销售提成方面谈的都不错，1亿美金里程碑和10%到15%的销售额提成，这也为后续跟其他药企谈判的时候做了一个很好的铺垫。

再看第二个合作伙伴的选择：印度Dr. Reddy's 于 1984 年成立，是一家总部位于印度海得拉巴的全球性综合性制药上市公司，于纽约证券交易所（股份代码：RDY）、印度国家证券交易所（股份代码：DRREDDY）以及孟买证券交易所（股份代码：500124）上市。Dr. Reddy's 提供包括原料药、仿制药、生物类似药、创新药等一系列产品组合和多种医药定制服务。Dr. Reddy's 产品的主要治疗领域包括胃肠道疾病、心血管疾病、糖尿病、肿瘤、疼痛管理和皮肤疾病，其主要市场包括美国、印度、巴西、中国及欧洲。截至 2023 年 3 月 31 日，Dr. Reddy's 公司及其子公司的资产合计 3228.51 亿卢比（约 284.40 亿人民币），负债合计为 899.90 亿卢比（约 79.27 亿人民币），股东权益合计为 2328.61 亿卢比（约 205.13 亿人民币）。2022 年 4 月 1 日至 2023 年 3 月 31 日，Dr. Reddy's 公司及其子公司的营业收入为 2466.97 亿卢比（约 217.31 亿人民币），净利润为 450.73 亿卢比（约 39.70 亿人民币）。

这次选择的合作伙伴体量就要大很多了，收入利润体量几乎跟恒瑞差不多了，博弈的力量发生变化，但是恒瑞仍然取得了不错的条款，因为有前面韩国合作案例做参考，这次谈判也争取把首付款提高到300万美金，销售里程碑提高到1.5亿美金，销售提成达到两位数，预估按照上次跟韩国企业的下限10%确认的，销售提成方面应该是恒瑞做了让步。

区域选择与节奏把控

看的出来恒瑞在海外市场的布局和节奏方面应该也是做过通盘考虑的，在license out这款产品的时候，首先选择韩国这样的小市场试水，韩国跟中国互动比较多，信任度比较高点；然后考虑印度这样的中型市场（人口多但购买力相对一般），后面应该会快速拓展欧美市场，可能会先考虑欧洲市场找一家中型或者大型药企合作，或者找有临床和渠道资源的公司合作，最后会考虑美国市场，找一家大药企合作。

节奏上也有考量，首次合作是在2020年产品通过三期临床并获得CDE完全批准，签订与韩国的合作协议；再次合作选择了产品第二、第三个适应症获批之后，而且产品本身已经达到10人民币的销售额，对于临床数据和商业价值已经十分清晰，这时候才跟印度公司谈合作，通过多次获批后对产品的信心及销售的底气很足，所以跟大市场的大企业谈合作也能拿到好条件；预期恒瑞很快会与欧美的药企谈合作，一方面信心更足了，另一个方面竞争角度考虑，时间上也要加快进度了，预期很快会有不错的欧美BD合作公布。

四.

Biotech怎么争取好的BD条款？

跟着一哥做BD

一哥到底是一哥，做事有章法，稳步推进，步步为营，掌握主动，至于有些朋友好奇的如果没有获批首付款退不退的问题，医芯君根据公告合理推测，应该是不会退的，公告的风险提示“协议中约定的里程碑需要满足一定条件，最终里程碑付款金额尚存在不确定”，这个里面没有包含首付款，说明首付款是无条件的，而且从谈判的角度来看，恒瑞跟印度公司谈判是掌握主动权的，更不用说跟韩国公司了；而且恒瑞对产品在这两个市场获批的信心是很足的，对于在海外国家的获批和销售势在必得。

Biotech能学到什么

打铁还需自身硬，做好产品研发和临床试验是BD成功的关键，产品好了才有license out的可能性，临床数据好，或者获批甚至销售数据好，谈判起来底气才足。

别太纠结首付款，提高效率和成功率是关键！Biotech因为缺资金都想谈一个好的首付款，而且对于后续临床信心也不足，想把确定性首付款多拿点，殊不知这个其实挑战挺大的，因为合作方对于产品更加不熟悉更加没底气，不敢投入太多钱在首付款上，要么就是附条件的首付款，以应对产品获批的风险，到最后就变成了债务了，因为biotech其实谈判的博弈力量很小的，在买家面前没有什么话语权，缺钱的情况下什么不平等条约都得签。与其这样还不如降低首付款金额，提升买家的决策效率，但是首付款也不能没有，毕竟投入资金一方面代表诚意，另一个方面因为投入了，也会重视，要不然最后签了协议束之高阁，没有实质性推进临床等工作，到最后也是热闹场面；而且有很多付了大额首付款的，因为竞争、战略调整等原因，也没有快速推进，最后错过好时机退货的也比比皆是。

选择合作伙伴很重要！双向奔赴，两边互补是最好的，这时候不会发生合作不对等的情况，大药企也会支持赋能biotech；如果对方需求不明确，硬谈也尴尬。可选择一个体量没那么大的企业先合作，后续再找大企业合作。

区域选择也可以多元化，分步骤，可以选择东亚、东南亚的先谈，后面一带一路，欧美再跟上，有区域节奏安排，这样层层递进。不少biotech把权益简单分为大中华区内和大中华区外，这样太笼统会增加谈判难度，因为双方对权益价值的判断产生太大分歧；分割成更小市场分别谈判减小阻力，同时也能实现利益最大化。

节奏的安排，接触可以越早越好，增加互信，正式签约可能需要临床数据等里程碑配合比较好，这样谈判成功率也高，底气足，能谈个好条款。

E.N.D

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