首款杜氏肌营养不良AAV基因疗法获批上市，定价320万美元

Sarepta Therapeutics公司于美国时间6月22日宣布，其与罗氏（Roche）联合开发的AAV基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获FDA加速批准上市，用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。这是世界范围内首款获批上市的杜氏肌营养不良AAV基因疗法，一次给药长期有效，据悉，该药物定价为320万美元（史上第二贵基因治疗产品）。

SRP‑9001 药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。 

抗肌萎缩蛋白是一种排列在肌肉细胞膜内部的蛋白质，它充当细胞外基质和细胞内细胞骨架之间的纽带。抗肌萎缩蛋白由 24 个重复序列组成（在下图中用 R 表示），他们可以像弹簧一样卷曲和展开以响应机械应变，保护相对脆弱的肌膜。抗肌萎缩蛋白的功能依赖于几个关键区域，这些区域可以将抗肌萎缩蛋白定位到肌膜并将其锚定到细胞内：肌动蛋白结合域ABD与作为细胞骨架一部分的肌动蛋白结合；重复域 R 1- R3 、 R 10 - R12有助于结合抗肌萎缩蛋白相关复合物，该复合物将抗肌萎缩蛋白连接到细胞外基质；灵活的铰链区可以让抗肌萎缩蛋白在这些重要的连接之间加以柔性的缓冲。

尽管抗肌萎缩蛋白被认为是一种大蛋白，但其只要表达出了这些关键锚定点，即使删除了部分的重复区域也可以保持一定的功能。例如许多轻症的DMD患者，就是因为能够部分表达具有一定功能的DMD蛋白，从而获得了较好的生理水平。SRP-9001的设计就是受到这点的启发，设计出的截短型的DMD蛋白，其中包含了肌动蛋白结合域区域ABD、完整的肌膜结合区域 R1‑R3、富含半胱氨酸的区域CR以及柔性的铰链H1、H2 和 H4。

据了解，SRP-9001的上市获批基于多项临床前研究与临床研究所取得的积极结果，其具体结果详见公众号往期文章《8:6背后的交锋---数据解读FDA顾问委员会低票支持DMD基因疗法》，文章阅读链接为：8:6背后的交锋---数据解读FDA顾问委员会低票支持DMD基因疗法。

关于FDA加速审批

在新药研究时，有时可能需要花费很多年才能了解一种药物是否对患者的生存、病程进展产生真正的影响。具有临床意义的积极的治疗效果被称为“临床获益”，考虑到衡量药物的预期临床获益可能需要较长时间这一事实，FDA 于 1992 年制定了加速批准条例。这些法规允许FDA可以根据替代终点的结果，来批准用于治疗未满足医疗需求的严重疾病的药物。使用替代终点来评估药物可以使 FDA 能够更快地完成药物审批。

使用替代或中间临床终点可以在药物审批过程中节省宝贵的时间。例如，FDA 不必等待了解一种药物是否真的能延长癌症患者的生存期，而是可以根据药物缩小肿瘤的证据这样一个替代终点来批准该药物，因为肿瘤缩小被认为很可能预示着真正的临床获益。在这个例子中，获得肿瘤缩小的数据比获得患者寿命延长的数据快得多。但即使药物被批准，该药物仍需要进行研究，以确认肿瘤缩小实际上预示着患者会活得更久。

关于DMD

杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种特征明确、罕见、进行性和致命的 X 连锁神经肌肉单基因疾病，DMD 在美国发病率约为5000 分之一（男性）。DMD 是由DMD基因突变引起的，该突变阻止了正常抗肌萎缩蛋白的表达。作为突变的结果，患有 DMD 的个体在他们的肌肉中产生功能性低或者没有功能的抗肌萎缩蛋白。这种缺乏功能性抗肌萎缩蛋白是导致DMD 病症的唯一原因。

抗肌萎缩蛋白会在人体多种组织中表达，包括骨骼肌、平滑肌和心肌。缺乏功能性抗肌萎缩蛋白的临床影响是进行性的肌肉萎缩和无力。患有DMD的男孩在出生时就已经出现了肌肉损伤，在2岁左右，运动发育较同龄人出现明显迟缓。平均在6.3岁左右， DMD 病人的运动能力就达到了此生的顶峰。到 8 岁时，大多数患者不能独自从地板上站起或爬楼梯。到 10 至 14 岁时，患者会失去行走能力并不得不依赖轮椅。DMD 是一种可以影响全身所有肌肉类型的多系统疾病，在10-20岁期间，病患心脏和呼吸系统的能力会下降。DMD 患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭、呼吸道感染、心肌病和心律失常，平均预期寿命仅有28.1 岁。