2023 WCLC｜ADC专场最全速递

在肺癌治疗领域，ADC药物已经成为继靶向、免疫治疗之后的又一新型疗法。凭借创新机制和卓越疗效，新型ADC药物开启了肺癌治疗的新篇章，为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）患者带来了更多生存希望。

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023年世界肺癌大会（WCLC）于今年9月9日-12日在新加坡盛大召开。在9月10日 3:00 PM-4:00 PM的ADC药物Oral专场中，4项ADC药物最新研究惊艳亮相，包括在NSCLC领域中，TROP2靶向ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）的TROPION-Lung04研究和戈沙妥珠单抗（SG）的EVOKE-02研究；HER3靶向ADC药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的HERTHENA-Lung01研究。在SCLC领域中，B7-H3靶向ADC药物Ifinatamab Deruxtecan（I-DXd；DS-7300）的I/II期研究亚组分析，相关成果备受领域学者重点关注。现将重要内容梳理如下，以飨读者。

▌研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）±化疗显著改善了晚期/转移性NSCLC患者的生存获益，但是患者的生存结局仍待提高。TROP2靶向ADC药物Dato-DXd单药治疗晚期NSCLC患者已经显示出令人鼓舞的早期疗效和安全性(TROPION-PanTumor01；NCT03401385)，并且Dato-DXd联合PD-1抑制剂±铂类化疗也获得了极具前景的研究数据(TROPION-Lung02；NCT04526691)。TROPION-Lung04 (NCT04612751)是一项针对晚期/转移性NSCLC的Ib期、多中心、开放标签、剂量递增/确认和扩展研究，本次WCLC大会中该研究的期中分析首次披露了队列1-4的研究数据。

▌研究方法

该研究纳入了≥18岁、ECOG PS为0/1、经组织学/细胞学确诊为晚期/转移性NSCLC，且无可靶向基因改变的患者。其中，队列1的患者和队列2的1例患者接受了≥1种含铂化疗方案和抗PD-1/PD-L1治疗，其他患者为初治或既往接受过≤1线全身化疗且未使用过免疫治疗。患者接受Dato-DXd（4 mg/kg，队列1/3；6 mg/kg，队列2/4）+度伐利尤单抗（1120 mg，所有队列）+至多4个周期的卡铂（AUC 5，队列3/4），Q3W，直至疾病进展 (RECIST v1.1)或出现不可接受的毒性。该研究的第一部分为剂量探索阶段，采用3‒6例患者的mTPI-2设计。根据观察到的剂量限制毒性（DLT），开放第二部分（剂量扩展，队列3为按需递减队列）。主要终点是安全性/耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）和研究者评估的疾病控制率（DCR）（RECIST v1.1）。

图1. TROPION-Lung04队列1-4的研究设计

▌研究结果

• 各队列治疗情况及基线特征

截止2023年03月06日，队列1（n=5）、队列2（n=19）和队列4（n=14）共有38例患者可评估疗效。由于队列1第1部分（n=5）完成且无DLT，开放队列2第1部分（n=3）。由于队列2中无DLT，跳过队列3，并开放队列4第1部分（n=6）。在队列2/4中，肿瘤细胞PD-L1表达<1%、1‒49%和≥50%的患者比例分别为31.6%/42.9%、31.6%/21.4%和36.8%/35.7%。截止2023年03月06日，队列2/4分别有31.6%/50.0%的患者仍在接受治疗；两组中位治疗持续时间分别为6.0个月和6.2个月。

图2. 队列2和队列4中基线特征和治疗情况

• 安全性结果

在剂量递增阶段，队列1/2未发生DLT；队列4中2例患者报告DLT：1例为3级粒缺性发热，1例同时患者3级口腔黏膜炎和3级斑丘疹。在剂量递增阶段，未发生5级ILD事件；队列2中1例患者发生4级ILD事件。100%/42.1%（队列2）和100%/71.4%（队列4）的患者发生治疗期间出现的不良事件（TEAE；所有等级/G≥3）。队列2中最常见的TEAE（所有等级/G≥3）：便秘 (57.9%/0)、口腔炎(52.6%/10.5%)、脱发(52.6%/0)、恶心(42.1%/0)；队列4中：口腔炎 (64.3%/7.1%)、脱发(57.1%/0)、恶心(57.1%/0)、贫血(50.0%/35.7%)。在队列2/4中，21.1%/21.4%和15.8%/35.7%的患者发生导致治疗中止和Dato-DXd剂量降低的TEAE。未发生给药相关死亡。

图3. TROPION-Lung04研究的安全性结果

• 疗效结果

在一线治疗时，6 mg/kg Dato-DXd双联组（队列2，n=14）的ORR为50.0%[7例经证实的部分缓解（PR）]，DCR为92.9%；而三联组（队列4，n=13）中，ORR为76.9%（9例经证实的PR，1例在DCO后证实的PR），DCR为92.3%。总人群中，双联组和三联组的ORR分别为47.4%和71.4%。在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解，且三联治疗的缓解率通常高于双联治疗。

图4. TROPION-Lung04研究的肿瘤缓解结果

图5. TROPION-Lung04研究队列2和队列4的瀑布图

▌研究结论

总体而言，在评估Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂的队列2和队列4中，剂量递增和剂量扩展阶段均未出现新的安全性信号。最常见TEAE包括口腔黏膜炎、脱发和恶心。三联组中≥3级TEAE的发生率高于二联组，主要为血液学不良事件。疗效结果显示，无论是初治患者还是总人群中，双联和三联治疗均展现出极具前景的ORR，并且缓解时间持久，在所有PD-L1表达水平均能观察到获益。研究结果支持该联合方案在初治/经治且无可靶向基因组改变晚期/转移性NSCLC的后续探索和应用。

本次大会在9月11日的壁报环节还公布了III期TROPION-Lung08研究（摘要号：P2.08-01）和III期AVANZAR研究（摘要号：P2.04-02）的研究设计内容，其中TROPION-Lung08研究旨在评估Dato-DXd+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗在不伴有靶向驱动基因组改变（AGA）且PD-L1表达≥50%（通过中心检测确定）的晚期/转移性NSCLC初治患者中的疗效和安全性。AVANZAR研究评估了Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂方案在不伴有AGA改变，且既往未接受过一线化疗或其他全身治疗的局部晚期/转移性NSCLC患者中的临床活性。期待这些III期临床研究能够早日公布阳性结果，进一步丰富Dato-DXd联合免疫一线治疗在晚期NSCLC中的循证证据。

▌研究背景

PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗方案是转移性NSCLC的一线标准治疗，但目前仍需要新型联合治疗方案以进一步改善患者的生存结局。Sacituzumab govitecan(SG) 是一种TROP2靶向新型ADC药物，在既往接受过治疗的转移性NSCLC患者中已经表现出临床活性且安全性可控。正在进行的全球、开放性、多队列、II期EVOKE-02研究 (NCT05186974) 旨在评估SG+帕博利珠单抗±铂类药物作为转移性NSCLC一线治疗的疗效与安全性。本次WCLC大会报告了队列A和队列B患者接受SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果。

▌研究方法

既往未经治疗的转移性NSCLC 成人患者，并且不伴有可靶向驱动基因组改变，ECOG体能状态（PS）评分为0或1分的受试者分别入组队列A[PD-L1肿瘤比例评分 (TPS)≥50%]或队列B[PD-L1 TPS<50%]，接受SG 10 mg/kg（第1天和第8天）+帕博利珠单抗 200 mg（第1天），Q3W。主要研究终点包括客观缓解率（ORR）、安全性导入阶段的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点包括疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

图6. EVOKE-02研究设计

▌研究结果

• 患者基线特征、暴露情况和处理

截至2023年6月16日，队列A和队列B的中位随访时间分别为5.0个月和5.8个月。队列A和队列B中ECOG PS评分为1的患者比例分别为80%和76%。两队列中非鳞状NSCLC患者比例分别为60%和61%。队列B中PD-L1 TPS为1-49%的患者比例为48%，PD-L1 TPS<1%的患者比例为52%。

图7. EVOKE-02研究患者基线特征、暴露情况和处理

• 研究者评估的疗效结果

总人群的ORR为56%，其中队列A为69%，队列B为44%；总人群的DCR为82%，其中队列A和队列B分别为86%和78%；总人群以及队列A和队列B的中位DOR均未达到，6个月的DOR率分别为87%、88%、88%。

图8. EVOKE-02研究中研究者评估的疗效结果

总人群中靶病灶自基线变化的最佳百分比如图9所示。队列A和队列B患者靶病灶缓解的深度和持续时间自基线变化的百分比如图10所示。

图9. EVOKE-02研究中总人群靶病灶自基线变化的最佳百分比

图10. EVOKE-02研究队列A和队列B患者靶病灶缓解的深度和持续时间自基线变化的百分比

• 安全性结果

在63例安全性可评估患者中，与治疗相关的任何级别治疗期间发生的不良事件（TEAEs）发生率为90%，其中与治疗相关的≥3级TEAEs发生率为38%，严重TEAEs为14%。与治疗中止相关TEAEs的发生率为18%；与SG剂量降低相关的TEAEs发生率为18%。研究中观察到1例与治疗相关的死亡事件。

图11. EVOKE-02研究安全性总结

最常见的任何级别TEAEs为腹泻（54%）、贫血（48%）和乏力（38%）；免疫相关TEAEs与既往帕博利珠单抗已报道的安全性特征相似。

图12. 任何级别TEAEs（≥15%的患者）和免疫治疗相关TEAEs

▌研究结论

在队列A和B中，SG+帕博利珠单抗在既往未经治疗的转移性NSCLC患者中表现出一定的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，与各单药的已知安全性特征一致。最常见的任何级别TEAEs为腹泻、贫血和乏力。目前正在进行一项开放性、全球、随机、III期 EVOKE-03 研究 (NCT05609968) 以评估SG+帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 TPS≥50%转移性NSCLC患者的疗效与安全性。

▌研究背景

对于EGFR突变NSCLC患者，在接受EGFR TKI治疗和铂类药物化疗(PBC)后，仍有待探索安全有效的新疗法。HER3-DXd(Patritumab deruxtecan，U3-1402) 是由HER3靶向全人源单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过稳定的基于四肽的可裂解连接子偶联而成。既往在I期、剂量递增/扩展U31402-A-U102研究(NCT03260491) 中，HER3-DXd已经在EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性特征。本次WCLC大会报告了随机、开放标签、II期 HERTHENA-Lung01试验 (NCT04619004) 的数据。

▌研究方法

研究纳入既往EGFR TKI和PBC经治的晚期EGFR突变NSCLC患者，接受2种HER3-DXd给药方案之一：5.6 mg/kg（静脉注射，每3周一次）或剂量递增方案（3.2-4.8-6.4 mg/kg）。主要终点为盲态独立中心评审委员会(BICR)根据RECIST 1.1标准评估确认的ORR，关键次要终点为BICR评估的DOR。

图13. HERTHENA-Lung01的研究设计

▌研究结果

• 患者基线特征

根据I期研究数据的获益-风险评估，剂量递增组的入组提前结束，共225例患者接受了每3周一次5.6mg/kg剂量的HER3-DXd治疗。115例（51%）患者有脑转移病史，分别有72例（32%）和75例（33%）患者基线时存在脑转移和肝转移。所有患者既往接受过全身治疗的中位线数为3（1-11），其中209例（93%）患者既往接受过三代EGFR TKI治疗。

• 疗效结果

截至2023年5月18日，中位研究持续时间为18.9个月。BICR确认的ORR为29.8%（95% CI 23.9-36.2）；疾病控制率（DCR）为73.8%；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月；中位无进展生存期（PFS）为5.5个月；中位总生存期（OS）为11.9个月。既往接受奥希替尼和PBC治疗的患者亚组均获得相似的疗效。此外，HER3-DXd在不同HER3表达水平和不同EGFR TKI耐药机制的患者中均观察到临床活性。

图14. HERTHENA-Lung01研究的疗效结果

图15. HERTHENA-Lung01研究的瀑布图和热图

在基线时未接受过放疗的脑转移患者中（n=30），根据CNS RECIST标准，经BICR评估确认的CNS ORR为33.3％（95% CI 17.3-52.8）；DCR为76.7%；中位DOR为8.4个月。

图16. HERTHENA-Lung01研究的颅内疗效结果

• 安全性结果

不良事件(AE)可管理且可耐受，与既往观察结果一致，药物相关AE导致16例患者停药（7.1%），12例患者（5.3%）发生药物相关间质性肺病（ILD，1/2级，n=9；3级，n=2；5级，n=1）。

图17. HERTHENA-Lung01研究安全性结果

▌研究结论

对于EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者，HER3-DXd表现出具有临床意义且持久的疗效，并在脑转移患者中同样显示出颅内活性。HER3-DXd的安全性良好，不良反应可管理。总体而言，HER3-DXd是针对经治的EGFR突变晚期NSCLC患者的一种极具前景的新型疗法。此外，旨在评估HER3-DXd（5.6mg/kg）与铂类化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）在既往接受过EGFR TKI治疗的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者中疗效和安全性的III期HERTHENA-Lung02（NCT05338970）临床试验目前正在积极开展中。

▌研究背景

B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括SCLC在内的几种肿瘤类型中过表达。在SCLC患者中，65%的患者为B7-H3过表达，与疾病不良预后有关。I-DXd是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，采用经过临床验证的deruxtecan(DXd)平台技术，将B7-H3 IgG1单克隆抗体通过具有血浆稳定性的连接子与强效拓扑异构酶I抑制剂载药偶联，能增强靶向肿瘤细胞死亡并减少载药的全身暴露。一项针对重度经治晚期实体瘤患者的I/II期临床研究对I-DXd进行了评估（Doi et al. ESMO 2022）。

▌研究方法

这项I/II期研究在晚期/不可切除或转移性SCLC患者中对I-DXd进行了评估，本次WCLC大会首次报告了其亚组分析数据。该研究纳入≈205例未经B7-H3表达筛选的重度经治晚期实体瘤患者，患者≥18岁，ECOG PS为0/1。患者接受I-DXd（剂量≥6.4 mg/kg），Q3W，直至疾病进展 (RECIST v1.1)/出现不可耐受的毒性。研究第1部分为剂量递增阶段，I-DXd≥6.4 mg/kg，Q3W。根据观察到的剂量限制性毒性（DLT），开放第2部分（剂量扩展），患者接受治疗的剂量设定为12.0mg/kg，Q3W，其中队列1为食管鳞癌患者（n=25）；队列2为转移性去势抵抗性前列腺癌患者（n=40）；队列3为转移性鳞状非小细胞肺癌患者（n=20）。主要研究终点，剂量递增阶段为DLTs，严重不良反应（SAEs）、治疗期间出现的不良事件（TEAEs）和特别关注不良事件（AESI）；剂量拓展阶段为客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点为药代动力学和免疫原性。此外，本研究还通过免疫组化（IHC）对基线肿瘤活检进行 B7-H3 表达水平的回顾性检测，并对生物标志物可评估的患者进行相关分析。

图18. I/II期研究设计

▌研究结果

• 患者人口统计特征和基线特征

截至2023年1月31日，22例SCLC患者接受了剂量为3.2 mg/kg-16.0 mg/kg 的I-DXd治疗，中位年龄为61岁（40-84）。2例（9.1%）患者伴有基线脑转移；所有患者的既往中位系统治疗线数为2（范围：1-7）；100%的患者既往接受了铂类为基础的化疗；81.8%的患者既往接受了免疫治疗。

图19. I/II期研究中患者人口统计特征和基线特征

• 疗效结果

在21例进行疗效评估的患者中，ORR为52.4%，包括1例完全缓解（4.8%）和10例部分缓解（47.6%）。几乎患者的靶病变都有所减少，中位至缓解时间（TTR）仅为1.2个月，中位DOR为5.9个月。中位PFS为5.6个月 ，中位OS为12.2个月。

图20. I/II期研究亚组分析的抗肿瘤活性

图21. I/II期研究亚组分析的PFS和OS结果

• 安全性结果

中位治疗时间为3.9个月。本次亚组分析中的安全性特征与既往总人群研究报道一致。5例患者因TEAEs停止治疗，包括各1例患者发生间质性肺疾病（ILD）（1级，8.0 mg/kg）、肺炎（2级，8.0 mg/kg），心力衰竭（3级，16.0 mg/kg）、栓塞（3级，8.0 mg/kg）和COVID-19肺炎（5级，12.0 mg/kg）。

图22. I/II期研究亚组分析中总体安全性结果

最常见（≥10%）的任何级别的TEAEs包括恶心（59.1%）、疲劳（50%）、贫血（27.3%）、呕吐（27.3%）等。

图23. I/II期研究亚组分析中常见的TEAEs

• B7-H3表达水平的回顾性分析结果

17例患者可用于B7-H3分析评估（截止日期为2022年06月30日）。在所有可评估受试者中，B7-H3表达水平为中度至高度。分析发现，未观察到B7-H3膜/胞浆组合H评分与BOR、PFS或OS存在相关性趋势。B7-H3表达水平与临床疗效的相关性将在未来I-DXd相关研究中进一步评估。

图24. I/II期研究亚组分析中SCLC队列的B7-H3相关分析结果

▌研究结论

本亚组分析再次验证了I-DXd在既往重度经治SCLC患者中强大且持久的疗效，并且其耐受性良好，不良反应可管理。恶心是最常见的TEAE，目前所有 I-DXd 研究都要求进行预防止吐的处理。此外，在SCLC队列中未观察到B7-H3水平与I-DXd临床疗效之间存在明显相关性。目前正在进行一项针对既往1-3线经治的广泛期SCLC患者的II期研究 (NCT05280470)。