一项治疗ICB继发耐药性的癌症疫苗3期临床数据公布

非小细胞癌症（NSCLC）仍然是全球癌症相关死亡率的主要疾病，尽管单独使用或与化疗（CT）联合使用的免疫检查点阻断（ICB）取得了显著的效果，但这些患者中几乎有一半最初对这种治疗策略没有反应（原发性耐药性），更进一步的是，一部分最初有反应的患者，后来复发，发展为继发性耐药性。

与原发耐药性相反，对ICB的继发耐药性主要通过不同的免疫相关机制发生，如免疫原性不足的肿瘤、抗原呈递的改变、缺乏效应器功能的抗肿瘤CD8+T细胞耗尽、T细胞在肿瘤微环境中的渗透不足，或在肿瘤微环境中增加免疫抑制细胞。在获得性耐药性的背景下，通过除抗PD-1/PD-L1外的其他免疫刺激疗法（如疫苗）重新激活抗肿瘤免疫，可能对继发耐药性的人群有效。

事实上，ICB在癌症中的出现为治疗性癌症疫苗的应用铺平了道路，该疫苗可以作为辅助性、个性化或联合治疗。

癌症疫苗的目的是刺激患者针对特定肿瘤抗原的适应性免疫反应，重新获得抑制肿瘤生长的能力，诱导肿瘤消退。治疗性癌症疫苗所需的基本原则包括抗原呈递细胞（如树突状细胞，DC），诱导强大的CD4 T细胞辅助刺激细胞毒性CD8 T细胞（CTL）反应，效应T细胞向肿瘤的募集和持久的反应。因此，癌症疫苗可以在获得对ICB的耐药性后增强患者的抗肿瘤免疫力。

近日，OSE免疫疗法公司宣布：其癌症疫苗Tedopi（OSE2101）对既往免疫疗法有耐药性的癌症患者的3期阳性数据发表在《Annals of Oncology》上，用于刺激免疫疗法失败后晚期NSCLC患者的肿瘤特异性CD8+T细胞反应。这项随机研究比较了化疗和ICB失败后，在HLA-A2阳性晚期NSCLC患者群体中，OSE2101疫苗接种与标准护理（SoC）化疗（CT，多西他赛或培美曲塞）作为主要终点的总生存期（OS）。219名随机患者（139名OSE2101，80名SoC）中，118人对持续ICB治疗有继发耐药性。在该人群中，OSE2101与CT相比改善了OS（11.1与7.5个月；风险比HR：0.59；P=0.017）。此外，与CT相比，接种疫苗组的生存率（PPS）显著增加；PPS中位数分别为7.7个月和4.6个月（HR:0.46；P=0.004）。

▲流程图，显示随机分配到OSE2101或标准护理（SoC）的总人群（上图），以及对ICB继发耐药性的主要人群（下图）

尽管OSE2101疫苗的客观反应率较低，且无进展生存期（PFS）相似，但观察到的OS获益还是实现了。这证实了在晚期NSCLC中，PFS不是免疫治疗OS益处的良好替代数据。

OSE2101是一种基于多肽的治疗性疫苗策略，针对HLA-A2限制性的人群，在人群中高达45%的占比。该疫苗由九种结合HLA-A2的合成多肽组成，这些肽衍生自5种共有的肿瘤相关抗原（TAAs），如在NSCLC中过表达的HER-2、CEA、MAGE2、MAGE3和p53。添加了第10个泛DR肽（称为PADRE），刺激对CD8+T淋巴细胞激活和记忆至关重要的CD4 T辅助反应。目前Tedopi ®已获得专利保护，并已在美国获得HLA-A2阳性非小细胞肺癌孤儿药地位。

在II期试验中，该疫苗被证明可以促进TAAs表达的增加，在大多数患者中诱导针对这些TAAs的强CTL反应，这与难治性晚期NSCLC的HLA-A2阳性患者有更好生存结果相关。因此，OSE2101激活识别肿瘤细胞的多特异性抗肿瘤CTL反应的能力，可能是ATALANTE-1 III期试验中观察到的临床益处的合理机制解释。此外，OSE2101疫苗接种刺激的多表位CTL反应也可以模拟表位扩散反应。这一过程的特点是对疫苗中未包含的肿瘤抗原特异性T细胞反应的多样化，这些抗原代表了疫苗效力的替代标志物。

在这项研究中，继发耐药性人群被定义为二线ICB单药治疗至少12周后的进行性疾病。鉴于有证据表明，在最后一次给予抗PD-1/PD-L1治疗后2-3个月，抗PD-1受体结合下降，在开始ICB单药治疗后3个月内或3个月以上的进展性疾病，被视为确定为原发性耐药性与继发性耐药性的最佳分界点。

除了OS益处外，在对ICB具有获得性耐药性的人群中，与SoC相比，OSE21O1疫苗接种还可提高患者的生活质量。这与该疫苗与CT相比观察到的良好安全性有关（严重不良事件分别为11.4%和35.1%，P=0.002），与之前报道的癌症疫苗的良好耐受性一致。

针对共享肿瘤抗原的癌症疫苗的新研究支持了ATALANTE-1研究中观察到的结果。BioNTech的RNA-LPX疫苗BNT-111，在一项靶向黑色素瘤患者TAAs（NY-ESO-1、MAGEA3、酪氨酸酶和 TPTE）的1期试验中，ICB失败后似乎逆转了抗PD-1诱导的CD8+T细胞功能障碍，T细胞反应与良好的临床结果之间存在相关性。BNT-111联合西米普利单抗的2期试验正在招募抗PD-1难治性/复发性的不可切除黑色素瘤患者（NCT04526899）。还有一项评估晚期NSCLC患者中靶向端粒酶（UCPVax）的通用辅助多肽癌症疫苗的Ib/IIa期试验中也显示出与生存率相关的高免疫原性，所有这些观察结果都支持癌症疫苗策略在晚期NSCLC人群中可能是安全和有效的。

ATALANTE-1是首次在对ICB具有继发耐药性的晚期NSCLC患者群体中进行的癌症疫苗阳性试验。然而，还需要在III期试验中对OSE2101疫苗进行进一步评估，包括免疫相关研究。这一结果非常有希望，突出了在免疫疗法具有二级耐药性的临床环境中探索癌症疫苗方法的前景。